BCMA靶点成为ASCO新宠儿，CAR-T、ADC和BsAb三大应用并驾齐驱 I 医麦精品汇
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ASCO最新CAR-T临床报告
2017年6月5日/医麦客 eMedClub/--昨天，ASCO2017年会上，bluebird bio和Celgene也共同宣布了其备受关注的靶向BCMA的治疗多发性骨髓瘤的CAR-T临床试验的最新数据。有15名患者入组了临床试验，缓解率为100%。此外，这些患者的疾病复发率为0%。
BCMA靶点应用独家盘点
B细胞成熟抗原（BCMA）作为一种极为重要的B细胞生物标志物，之所以引起极大关注，是因为它的RNA几乎总是在多发性骨髓瘤细胞中发现，并且该蛋白也被发现存在于多发性骨髓瘤患者恶性浆细胞表面。这两个因素均表明BCMA绝对是值得耕耘的靶点。
During development
B cells express different surface markers（http://blogs.shu.edu/）
在血液系统恶性肿瘤中，多发性骨髓瘤属于第二常见的病种，约占13%。由于该疾病复发频繁，且伴有多种相关并发症，因此一直以来被视为绝症。随着多发性骨髓瘤与其他B细胞相关疾病的蔓延，医药界急于研发针对B细胞的特效疗法。
目前有希望的治疗方法大多是以BCMA为靶点的免疫疗法，市场纷繁复杂，大中小企业同台竞技。其中包括bluebird bio、Celgene、Novartis、Kite Pharma、Juno Therapeutics等生物医药公司，以及参与BCMA研究的宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心、纪念斯隆凯特林癌症中心(MSKCC)、国立癌症研究所(NCI)、中国西南医院和斯克里普斯研究所等主要科研单位。
目前，以BCMA为靶点的细胞免疫疗法大致可分为三种，分别为CAR-T、双特异性抗体（BsAbs）和抗体药物偶联剂(ADCs)。
靶向BCMA的CAR-T细胞疗法
bluebird bio和Celgene合作
昨天，ASCO2017年会上，bluebird bio和Celgene也共同宣布了其备受关注的靶向BCMA的治疗多发性骨髓瘤的CAR-T临床试验的最新数据。
这是自去年来bluebird公布的首批最新数据，研究人员在临床试验中招募了21名接受了干细胞移植疗法，但未起反应的多发性骨髓瘤患者。他们曾接受的疗法中位数高达7项，表明这些患者能使用的治疗方案极为有限。
临床结果
在接受bb2121的治疗后，有15名患者的数据被用于疗效的评估。其中，27%的患者出现了完全缓解，47%的患者出现了非常好的部分缓解，其余的患者为部分缓解。换句话说，在这15名患者中，缓解率为100%。此外，这些患者的疾病复发率为0%。
此外，据Bluebird bio透露，他们的下一代BCMA-CAR-T（bb21217）技术将加入PI3K抑制剂来进一步改良这种疗法。
Dr. James Kochenderfer
从目前的研究进展来看，BCMA绝对是bluebird bio和Celgene公司的主战场。另外，bluebird bio和Celgene公司也均有份加盟诺华与美国宾夕法尼亚大学合作的CAR-BCMA临床项目。NCI的James Kochenderfer也有一个CAR-BCMA处于临床。与此同时Kite、Juno也没有放弃BCMA领域的研究，只是相对来说进展要慢一些。
同日，南京传奇生物宣布其CAR-T疗法LCAR-B38M客观缓解率达100%！来自中国的传奇迅速成为焦点，惊艳ASCO。
临床结果
LCAR-B38M是一款靶向BCMA（CD269）的CAR-T疗法，这类蛋白在血液癌症细胞上普遍存在。在一项有35名复发性或耐药性多发性骨髓瘤患者参与的临床试验中，该疗法的客观缓解率达到了100%。在最早接受治疗的19名患者里，14名达到了严格的完全缓解（sCR），剩下5名出现部分缓解，其中4名的状况非常良好。值得一提的是，该试验中5名经治超过1年的患者依旧处于sCR期。
CAR-T疗法LCAR-B38M研究数据
密西根大学的肿瘤学专家Michael S. Sabel教授说：“尽管研究还处于早期，但这些数据强烈表明这款 CAR-T疗法能让多发性骨髓瘤出现缓解，对于难治的癌症来说，如此高的缓解率相当罕见。这表明免疫疗法与精准医学的研究终于迎来了回报。我们希望在多发性骨髓瘤与其他癌症的成功治疗基础上，能迎来更多新研究。”
南京传奇的首席科学官Frank Fan博士透露，该公司计划在中国招募100名患者参与临床试验。在美国，类似的临床试验有望在2018年启动。
KITE-585（anti-BCMA）
2017年4月举行第108届AACR年会上，KitePharma介绍了KITE-585的临床前数据。这是一款带有全人源抗B细胞成熟抗原（anti-Bcell maturation antigen）的CAR-T疗法。采用全人化的scFv序列，铰链/跨膜部分和共刺激结构域均由CD28组成。
作为开发KITE-585的新型scFv的第一步是使用独特的筛选方法阐明了BCMA的CAR特异性。在该步骤中，通过微阵列技术测试各种感兴趣的分子，以选择最佳水平的BCMA特异性。这些微阵列超过4542个载体，约占人类血浆膜中所有蛋白质的70％。在细胞芯片上测试试剂后，试剂进入组织微阵列测试。这些微阵列来自3个供体的36个非病变组织样品。FDA要求的这个步骤允许研究人员测试交叉反应性。一般来说，BCMA作为唯一的靶标，脱靶毒性的可能性很低。
在具有各种BCMA表达的细胞系进行的实验中，KITE-585在低效应物和靶细胞比例下显示出对BCMA的高选择性。此外，在2个低BCMA表达模型（MV4；11 andJurkat）中，T细胞没有增殖；然而，在较高表达的细胞系中，存在相对高的细胞计数。
Adams说：“KITE-585是一种带有全人源抗B细胞成熟抗原（anti-Bcell maturation antigen）的CAR-T疗法，可以在体外和体内靶向多种骨髓瘤细胞系。KITE-585特异性于BCMA，并表现出多功能的靶标依赖性反应。在骨髓瘤小鼠动物模型中进行的临床试验表明，KITE-585的治疗使得小鼠模型中肿瘤几乎完全消除。在接受治疗第6天后，肿瘤体积近似100mm3时。实验组中的小鼠肿瘤迅速减小，而未经治疗的小鼠肿瘤继续迅速生长，最终超过500mm3。
Adams说：“当我们将KITE-585细胞注入这些动物时，我们可以完全消除其体内肿瘤细胞”
CAR-T细胞在这项研究中持续存在，第2周达到初始峰值。
根据这些早期临床前研究结果，Kite计划启动一项I期研究，以探索多发性骨髓瘤患者的CAR-T细胞疗法。
Juno therapeutics
2016年8月，Juno公司宣布其已与纪念斯隆凯特林癌症中心（MSK）和尤里卡治疗公司达成独占许可协议，协议涉及将一种新颖的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的全人结构域，以及另外两个未公开的针对多发性骨髓瘤目标的结合域，用于多发性骨髓瘤患者嵌合抗原受体（CAR）细胞治疗的潜在开发和商业化。这些结构域是尤里卡公司和MSK基于相互之间的合作协议开发而成。双方预计BCMA CAR最早将在2017年上半年进入人体试验。而许可相关的款项则未公布。
靶向BCMA的ADC疗法
当然除了BCMA CAR-T免疫疗法，其它公司不同类型的药物则紧随其后。值得注意的是葛兰素史克的针对BCMA的ADC药物（GSK2857916）也正处于临床阶段。
GSK公司靶向BCMA的ADC药物疗法
GSK-2857916（J6M0-mcMMAF；GSK）是一种新型人化Fc-改造抗B-细胞成熟抗原单克隆抗体药物，用于治疗多发性骨髓瘤 (MM)。J6M0-mcMMAF在小鼠模型中能够快速消除骨髓瘤细胞，小鼠保持无肿瘤长达3.5个月。此外，J6M0-mcMMAF介导MM细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用。这些结果一起证明，GSK2857916通过多种细胞毒作用机制具有有效和选择性的抗MM活性，为该癌症提供了有希望的下一代免疫治疗。
Seattle Genetics和Unum Therapeutics合作
此外，Seattle Genetics与Unum Therapeutics合作的评估SEA-BCMA抗体—一种靶向B细胞成熟抗原的抗体，与经抗体偶联T细胞受体（ACTR）工程化的T细胞联合治疗多发性骨髓瘤目前也正处于临床前研究。
靶向BCMA的双特异性抗体疗法
目前虽然双特异性抗体的研究进展缓慢，但是医药巨头持续加码和新药不断上市促进该行业景气度不断上升。双特异性抗体（bispecific antibody, BsAb）是新型的第二代抗体，是指含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体，可以同时与靶细胞和功能细胞进行相互作用，进而增强肿瘤细胞杀伤功能。
与传统抗体不同的是，它能结合两种不同的抗原或表位，因此其最广泛的应用是肿瘤免疫疗法，靶向BCMA的双特异性抗体治疗多发性骨髓瘤的研究也在进行中。
2016年9月，生物技术巨头安进（Amgen）近日宣布，从勃林格殷格翰（BI）手中回购BiTE免疫疗法BI 836909（AMG 420）的全球开发及商业化权利。BI 836909就是一款靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的双特异性抗体疗法，目前处于I期临床开发，用于多发性骨髓瘤（MM）的潜在治疗。该药最初由勃林格殷格翰从Micromet公司授权获得，但后者于2012年被安进收购。
综上所述， BCMA是一个非常理想的免疫治疗靶点。针对BCMA的CAR-T疗法、ADC药物和双靶向抗体药物都显示出了治疗多发性骨髓瘤的希望。在此，我们也祝愿BCMA靶向细胞免疫疗法能够取得长期性的成功。
参考出处：
1.http://www.genscript.com.cn/
2.http://investor.bluebirdbio.com/phoenix.zhtml?c=251820&p=irol-newsArticle&ID=2278711
3.http://www.nbcnews.com/health/health-news/car-t-cancer-approach-has-surprising-success-multiple-myeloma-n768516
4.http://www.globaltimes.cn/content/1050172.shtml
5.https://globenewswire.com/news-release/2017/05/09/980822/0/en/B-cell-Maturation-Antigen-BCMA-Targeted-Therapies-Market-2030.html
6.http://www.medscape.com/medline/abstract/24569262
7.http://www.amgenpipeline.com/pipeline/
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