比昂生物：给CAR-T治疗装个开关

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自从美国女孩Emily Whitehead通过CAR-T免疫疗法幸运战胜白血病之后，CAR-T免疫疗法的研发就进入了一个新高潮。目前，无论国内还是国际，都有众多研发机构、医疗机构进行该方面的治疗尝试。

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy），即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，经嵌合抗原受体修饰的T细胞，可以特异性地识别肿瘤相关抗原，使效应T细胞较常规T细胞具有更好的靶向性、杀伤活性和持久性，并一定程度可以克服肿瘤局部免疫抑制微环境带来的不利因素，打破宿主免疫耐受状态。

众所周知，经过诱导的细胞回输人体以后，在随着血液循环杀伤癌细胞的同时会产生细胞因子风暴，导致全身发热、皮疹、恶心、低血压等人体可能难以承受的毒副作用，乃至威胁生命。那么，是否有一种方法可以干预治疗，减少副作用？上海比昂生物医药科技有限公司（以下简称：“比昂生物”）决定给CAR-T治疗装个开关，用药物就能控制CAR-T的表达，实现可调控性杀伤。

 CAR-T治疗也可以很聪明 

位于上海国际医学园区的比昂生物创办于2007年，是一家由入选中组部“千人计划”、国家特聘专家杨光华教授创办的高科技基因载体公司。据悉，杨光华教授同时担任上海市千人计划专家联谊会常务副会长，其本人拥有30多项国家发明专利、1项国际PCT发明专利。

比昂生物专业从事生物医药研发、生产、销售和技术服务，在全国拥有四个技术研发基地，开展基因载体克隆、病毒载体大规模生产工艺、基因药物载体纯化系统、干细胞修饰以及定向分化技术的研发与各类相关的科研项目技术服务外包。比昂生物研发中心及质量检测实验中心总面积3000平米，并通过了三体系认证及cGMP认证。可满足批量生产细胞制剂及慢病毒试剂盒的需求，为开展细胞临床研究奠定了坚实的基础。

经过多年努力，比昂生物积极开拓与国内外各大医院和高校的合作关系，在业界建立了良好的信誉和广泛的影响。目前比昂生物已与国内外300 多家科研单位、医院和高校合作，并与欧洲最大的肿瘤医院IGR合作建立了临床转化中心，同时也是同济大学附属东方医院干细胞工程医学转化平台入驻单位、合肥滨湖医院CAR-T临床级慢病毒特供单位。

杨光华教授在接受医谷采访时表示，为了降低CAR-T在治疗过程中产生的不利风险，比昂生物自创立之初就着力攻克慢病毒载体难题，通过对慢病毒载体进行安全控制和改进，用药物实现了对CAR-T的控制表达。服用药物后，进入人体的CAR-T就开始发挥作用；停止服药后，CAR-T将不再表达，而且能通过药物剂量来控制CAR-T疗效的强弱。这样带来的好处是当患者出现难以承受的不良反应时，我们就可以让患者体内发挥作用的CAR-T停下来，当患者耐受性逐渐转好之后，又可以通过服药继续开始治疗。在间隔期间，B细胞可以恢复，增强抗癌效果。目前，该药物正在做临床前的基本研究，取得了非常好的效果数据。

 基因载体大规模生产平台 

不同于常见的化学合成药物，基因药物的大规模生产、纯化非常困难。据悉，目前全球仅有三家公司实现了基因药物的大规模生产，比昂生物即是其中之一，且是全球唯一一家采用自有开发技术的公司，也是国内唯一一家能够大规模生产基因载体的平台公司。

在这条路上，比昂生物摸索了近十年！

“我们在基因药物的生产和载体的研发上具有规模化和先进性的优势。T细胞分离很容易，但如何把载体加入到培养体系里，如何对T细胞进行基因编辑，再回输人体，这才是关键。”杨光华教授说道。

比昂生物董事长杨光华在2016第五届中国创新创业大赛生物医药行业总决赛发表演讲

在2016中国创新创业大赛（生物医药行业）总决赛上，比昂生物的参赛项目“用于CAR-T的临床级可诱导慢病毒载体大规模生产技术的开发”获得了企业组第一名。会上，杨光华教授表示：该项目将力争建立一套大规模生产可诱导慢病毒载体的方法，克服临床风险。CAR-T技术专利几乎都被美国涵盖。我们具有自主知识产权专利技术，同时具有病毒类载体大规模生产工艺专利技术，可满足国内外制药公司，医院等对CAR-T可诱导慢病毒的需要，用于I期和II期的临床实验。

在介绍该产品的独特性时，杨光华说道：“该项目在国内首次提出设计能表达嵌合抗原受体的临床级慢病毒载体，首次使用聚酯纤维纸片为微载体加入到细胞培养体系中，作为细胞附着生长底物，新生产方法的产量是旧工艺的100倍、在国内首次利用无血清培养基生产慢病毒载体。”

比昂生物荣获2016第五届中国创新创业大赛生物医药行业总决赛企业组第一名

相比目前市场上的普遍只能表达2个基因的载体，比昂生物的慢病毒载体可以同时承载4个基因，这将为开发更多靶向组合功能的潜在免疫疗法提供了可能。目前，比昂生物涉及的基因药物种类一年达到几百个，生产过程严格按照FDA规定的工艺，同时，生产之前还要经过15项严格检测把关。

 没有魏则西，也会有魏则东 

谈及“魏则西事件”带来的免疫细胞治疗行业的洗牌，杨光华表示，即使没有“魏则西”，也会有“魏则东”。

“其实发生魏则西事件是早晚的事情，免疫细胞疗法是非常前沿的科研和临床技术，需要非常专业且具有丰富研发经验的技术团队才能使该技术真正的有利于临床，而此前，我们却看到很多非行业人士在医院开展相关业务牟利，技术参差不齐，标准和品质不统一，收费高低不一、市场混乱不堪，不仅损害病人的利益，而且如果进入医保，也将给国家带来重大损失。”杨光华教授说道。

如今，“魏则西事件”虽然对免疫细胞治疗造成了巨大的冲击，市场上90%为了短期利益的企业由于无法临床收费面临着洗牌和倒闭，但长期而言，有利于整个免疫细胞治疗产业规范发展，有利于真正有研发能力的企业突出自己的创新优势。此次事件后，市场上将以真正有研发能力的创新企业为主。

12月16日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心对外发布的《关于<细胞制品研究与评价技术指导原则>（征求意见稿）的通知》则预示着免疫细胞治疗行业经过此次洗礼后，将迎来新的发展机遇。

杨光华教授表示，国内的免疫细胞治疗拿来主义多，自主知识产权的少，从动物实验到临床前实验及临床实验缺乏完整的、有效的、具有说服力的临床数据。而且在临床治疗期间，通常结合其他治疗方法共同使用，因此疗效评估困难，但同时我们又确实观察到其在临床疾病治疗中具有好的治疗效果和维持效果，只是到底该作为主要疗法还是辅助疗法，到底该何时使用，针对哪种疾病使用，都需要我们拿出大量有说服力的临床数据证明。这样不仅有利于细胞免疫治疗市场的开拓，也有助于细胞免疫治疗的深入开发。

 CAR-T实体瘤治疗的瓶颈 

针对实体瘤治疗领域，是广谱杀伤的CIK和NK好，还是靶向杀伤的CAR-T好？杨光华教授表示肿瘤异质性非常强，CAR-T虽然具有靶向性的优势，但一种CAR-T只能识别一种肿瘤抗原，而肿瘤组织的细胞却表达多种肿瘤抗原，又比如目前比较广泛应用的CD19抗原，其只表达在B淋巴细胞上，所以CAR-T能够治疗B淋巴细胞衍生而来的急性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤，但对实体瘤治疗却很困难。杨光华教授认为，CAR-T治疗实体瘤面临瓶颈问题主要在于：CAR-T细胞目前进入肿瘤微环境困难，另外即使进入后，目前的杀伤能力也有限，无法大规模的起到杀伤癌细胞的作用，反而一定程度上会促进癌细胞的变异和进化。

“个人而言，就目前阶段，我认为CAR-T治疗实体瘤希望是渺茫的，除非在靶点、功能设计上具备新的功能，能够很容易地进入实体肿瘤的内环境，并提高杀伤力和靶向性，但这或许还需要很长的时间。”杨光华教授说道。

 遵循人体自然规律 

虽然目前CAR-T在治疗实体瘤方面还存在诸多困难，但杨光华教授同时也表示，虽然结合目前的实体瘤治疗临床数据，免疫细胞抑制肿瘤长期效果有限，但却可能是最有希望治愈癌症的方法之一，这是因为人体本身就是免疫机制杀伤癌细胞。如果我们能够渗透人体的机制，找到自愈的办法，相信终有一天可以治愈癌症。

“我们对于肿瘤的了解仅仅是冰山一角，而人体的进化却经过了亿万年，人为的靶点设计、基因编辑必须要模拟人体的自然机制才行，否则很难战胜大自然，甚至造成肿瘤进化到一定程度无药可用的局面。比如地中海贫血是单基因突变机制，机制非常清楚，但也存在一定的副作用。针对肿瘤的治疗，免疫细胞治疗目前仅停留在技术和认识上最前沿的一点，但是离我们了解整个机理，离治愈还将有很长的路要走，因此，我们要集中精神更多了解人体自身的一套完整的攻击识别癌细胞的自然系统，这样才有助于肿瘤患者，特别是晚期患者达到治愈的希望。”杨光华教授说道。

他强调，基因改造细胞进行肿瘤的治疗只是治愈肿瘤的一个小起点，我们千万不要轻易地做系统化地基因细胞的修饰疾病的治疗，这很危险。从目前的技术层面上看，细胞免疫治疗实现不了肿瘤治愈，那么就要考虑什么时候适合用，什么人适合用，滥用有可能会适得其反。

谈及目前火热的精准医疗概念，杨光华教授认为，精准医疗应该建立在精准的检测基础上做综合治疗，而不是精准检测精准靶点的治疗方式。“实体瘤中有很多肿瘤相关的基因以及肿瘤特异性的基因，选择什么样的基因，是采用多CAR-T的方式治疗还是其他方式，都有待下一步考证；CIK和NK虽然没有靶向性，但却具有广谱的免疫提升能力，如果再加上PD-1的抑制作用，杀伤性也会提高，或许就会引起肿瘤细胞的大面积杀伤消亡，甚至激活体内的免疫杀伤机制，引导机体产生免疫自愈的能力，这些都是是我们要去研究的，单纯靠基因修饰的T细胞进行肿瘤治疗，目前肯定是不行的”他说道。

文 | 医谷 张蓉蓉

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