这家公司的新型CAR-T细胞针对复发难治性骨髓瘤的临床前研究，有效性和持久性凸显竞争力丨医麦猛爆料
今天是2017年9月16日
农历七月二十六
医麦客：BCMA也成为CAR-T研究热门靶点
2017年9月16日/医麦客 eMedClub/--Poseida Therapeutics近日表明，运用基因编辑的新型CAR T细胞项目（ P-BCMA-101），针对多发性骨髓瘤的临床前研究实验，呈现脱颖而出的治疗效果。
在刚刚结束的波士顿T细胞免疫疗法CAR-TCR峰会上，Poseida Therapeutics公布了临床前资料，并在新闻稿中进行了总结，表明用P-BCMA-101治疗可使所有具有侵略性骨髓瘤的小鼠活下来。
Devon J. Shedlock博士（图片来源：宾大官网）
Poseida的免疫肿瘤学高级主管Devon J. Shedlock博士分享了德克萨斯州MD安德森癌症中心开发的骨髓瘤小鼠模型研究的数据。该小鼠模型被设计为缺乏p53基因（肿瘤抑制基因，经常在骨髓瘤中突变）。
事实上，研究表明，多达一半的复发难治性骨髓瘤患者在p53分子途径中出现异常。患有p53基因突变的患者预后极差，由此导致的癌症对任何可用的治疗方式都没有很好的临床反应。
当研究人员使用P-BCMA-101细胞治疗这种侵袭性骨髓瘤模型小鼠时，他们在6-9天内没有发现癌细胞踪迹。所有治疗的小鼠在整个90天的研究中存活了下来。相反，所有对照组无一幸存。
研究显示，这些影响具有持久性。引入的P-BCMA-101细胞持续存在于处理的小鼠中，并时刻消除出现的肿瘤。研究人员也没有观察到与T细胞耗尽相关的特征（一种可以使T细胞免疫疗法无效的过程）。
P-BCMA-101与其他CAR T细胞方法有些不同。产品名称中的BCMA是B细胞成熟抗原的缩写，这是对骨髓瘤发展至关重要的因素，CAR-T细胞特异性靶向该分子。
B细胞成熟抗原（BCMA）
作为一种极为重要的B细胞生物标志物，之所以引起极大关注，是因为它的RNA几乎总是在多发性骨髓瘤细胞中发现，并且该蛋白也被发现存在于多发性骨髓瘤患者恶性浆细胞表面。这两个因素均表明BCMA绝对是值得耕耘的靶点。
During development
B cells express different surface markers（http://blogs.shu.edu/）
在血液系统恶性肿瘤中，多发性骨髓瘤属于第二常见的病种，约占13%。由于该疾病复发频繁，且伴有多种相关并发症，因此一直以来被视为绝症。随着多发性骨髓瘤与其他B细胞相关疾病的蔓延，医药界急于研发针对B细胞的特效疗法。
目前有希望的治疗方法大多是以BCMA为靶点的免疫疗法，市场纷繁复杂，大中小企业同台竞技。其中包括bluebird bio、Celgene、Novartis、Kite Pharma、Juno Therapeutics、Poseida Therapeutics、Innovative Cellular Therapeutics等生物医药公司，以及参与BCMA研究的宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心、纪念斯隆凯特林癌症中心(MSKCC)、国立癌症研究所(NCI)、中国西南医院和斯克里普斯研究所等主要科研单位。
目前，以BCMA为靶点的细胞免疫疗法大致可分为三种，分别为CAR-T、双特异性抗体（BsAbs）和抗体药物偶联剂(ADCs)。
此外，P-BCMA-101细胞被设计成不使用病毒感染的方式进行基因编辑，而未来可能是研究人员将新的基因载体递送到活细胞时最常用的方法。
从目前各个研究机构以及CAR-T公司取得的临床试验结果可以看到，自体CAR-T细胞治疗已经成为对抗恶性血液病的高效手段，但是目前自体CAR-T临床应用受限于患者本身的T细胞状态。由于免疫抑制肿瘤微环境的存在，目前针对恶性复发骨髓瘤和实体瘤的相关临床进展不佳。目前，科学家们正使用多种基因编辑技术，以寻求解决上述问题的方法。
相比TALEN技术只能用于激活的细胞的使用限制性，CRISPR/Cas9由于可能的脱靶突变也存在着潜在的生产上的安全风险。Poseida Therapeutics公司研发的一种新型的混合基因编辑系统NextGEN（NG）Clo51-dCas9可以有效的避免上述的两种问题，在解决脱靶突变的同时克服了静息T细胞的编辑限制。
这项异基因CAR-T细胞治疗技术应用的是piggyBac以及NG两大技术平台。在使用piggyBac技术转染BCMA-CAR基因的同时，研究者通过NG技术敲除T细胞中介导免疫排斥反应关键基因。对于获得的BCMA-CAR-T细胞，研究者进行了混合淋巴细胞反应（MLR）以及肿瘤杀伤等体外评估实验。此外，研究者利用NG技术进一步进行了CAR-T细胞中多种T细胞关键抑制信号的受体敲除，进一步保证了CAR-T细胞的活化状态。
这种BCMA-CAR-T细胞展现出很好的临床前体外实验结果：
1、NG技术高效敲除了所有的靶基因（TCRα：84%，TCRβ：91%，β-2 microglobulin：64%，表面抑制受体PD-1、CTLA-4、Tim3、Lag-3以及TGFBRII：40-60%）；
2、与CRISPR/Cas9相比，NG技术没有发现脱靶突变效应；
3、在MLR实验中，TCR结构的破坏阻断了MHC I类复合物介导的GVHD反应，完全消除了移植排斥反应；
4、同时TCR以及MHC分子的敲除没有影响CAR-T对BCMA阳性多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）细胞的体外杀伤能力。
根据Poseida，他们的这种方法的其他特点还可以使研究人员能够一致地的产生治疗患者所需的大量CAR-T细胞。此外，70％以上的编辑过的T细胞是被研究人员称为干细胞记忆性T细胞亚型（Tscm），即使最初来自患者的细胞几乎不存在这样的细胞。
最近的研究表明，这些细胞可能使CAR T细胞疗法更有效率。Poseida公司宣称，其他CAR T细胞通常最多含有20％的这种Tscm细胞，也有一些CAR-T细胞疗法是不含有的。
2017年4月，Poseida在美国癌症研究协会2017年会上分享了P-BCMA-101的另一项小鼠研究数据。
P-BCMA-101细胞CAR结构（2017 AACR Poster）
该公司预计将于2017年推出P-BCMA-101的1期临床试验。
Poseida Therapeutics公司总部位于加利福尼亚州，公司使用诸如CRISPR的基因组编辑技术，在高度未满足的医疗需求领域开发针对性的治疗药物。该公司的技术平台具有广泛的适用性，最初的应用将专注于多发性骨髓瘤、前列腺癌和β-地中海贫血的基因疗法。
Poseida Therapeutics目前的产品管线
参考出处：
https://myelomaresearchnews.com/2017/09/13/poseidas-myeloma-specific-car-t-cells-combat-aggressive-cancer-in-mice/
https://myelomaresearchnews.com/2017/04/05/studies-show-myeloma-therapy-p-bcma-101-is-effective-in-mice/
http://www.med.upenn.edu/junelab/tcel/pi.html
http://www.aacr.org/Meetings/Pages/MeetingDetail.aspx?EventItemID=105#.Wbx3doyGPIV
http://poseida.com/pipeline/#
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