诺华CART疗法获批后，亚洲的细胞治疗发展路在何方？丨医麦猛爆料
今天是2017年9月26日
农历八月初七
医麦客：从学术发现向产业化转移
Cell Therapy World Asia 2017(图片来源 imapac.com)
2017年9月26日/医麦客 eMedClub/--2017年9月19日-20日，来自亚太地区的50多家细胞治疗公司代表以及30多个研究机构的学术专家齐聚韩国首尔，共同参加Cell Therapy World Asia 2017年会（细胞疗法学会2017亚洲年会）。
本次会议聚焦于细胞疗法的技术性层面，是欧美以及亚洲地区包括韩国、日本、中国、印度、新加坡等各国在内的细胞疗法研究机构及企业高层齐聚的独一无二的活动，其中斯丹赛作为中国的细胞治疗领先企业代表受邀参加此次会议。会议中各国代表共同探讨了细胞疗法在研究、开发、法规、生物工艺等各方面所面临的挑战以及解决方案。
细胞疗法从学术发现向产业化转移
2017年见证了细胞疗法的大放异彩，其中最具代表性的CAR-T疗法更是迎来了里程碑进展。全球首个CAR-T细胞疗法Kymriah (CTL019)震撼上市!与此同时，以CAR-T为代表的细胞治疗的产业链也变得越来越长，越来越完整。但CAR-T技术从学术发现向产业化转移并不意味研发结束，因为后续还面临着如何降低成本、实现可持续、成规模的开发和商业化等诸多种挑战。
毕竟定价47.5万美元的CAR-T疗法对于患者而言，还是太贵了。同样，诺华在CAR-T研发上做的前期投入之高，也不是每个细胞治疗新兴企业都能在短时间内实现的。就拿宾夕法尼亚大学临床细胞和疫苗生产中心（CVPF）来说，要建立和运行像CVPF中心这样一个庞大的平台，需要花费大量的人力、物力和财力。所有的这一切，导致了临床的巨额收费。
但这种巨大的财力投入对企业来说谈何容易，因此全世界的运营者都在探寻一种更合理，更高效和成本可控的细胞生产条件。
加快自动化生产(图片来源 CAR-TCR Summit)
近期刚刚在波士顿闭幕的CAR-TCR峰会上，针对细胞治疗领域所面临的生产制备成本过高的问题，专家们也进行了意见表决，68%的专家认为加快自动化生产是降低CAR-T或TCR疗法成本的关键所在。也就是说，一旦可以实行工业化生产，细胞免疫疗法的费用就会大大降低。
除此之外，通用型(off-the-shelf)CAR-T也被业界认为是未来降低CAR-T成本，促进CAR-T产品在更大规模病人群体应用的一个重要发展方向。通用型CAR-T旨在从健康异体捐献者体内提取T细胞，以工业级的标准进行提前制备，因而不受患者自身T细胞质量的影响。今年2月，法国生物技术公司Cellectis宣布其通用型CAR-T疗法UCART123获得美国FDA的批准进入临床试验。不过就在9月初，由于一名病人在UCART123的两项1期临床试验中怀疑因治疗引起的严重毒性反应导致死亡，FDA对两项试验叫停。
对此，肖磊博士表示，安全是临床试验成功的前提，任何不能控制的风险因素都必须在临床试验中排除。血液肿瘤病人的免疫力非常低下，感染经常是致命的，Cellectis此次在其BPDCN临床试验中不仅选择了78岁的高龄病人，并且在病人有肺部感染的情况下依然开展了临床试验，可能是导致试验失败的原因之一。
在此次细胞疗法学会亚洲年会上，肖磊博士重点介绍了斯丹赛通用型/产品化CAR-T的研发进展情况，公司临床前研究显示体外细胞大规模扩增，肿瘤细胞杀伤效果明显，斯丹赛未来计划打造一个产品化的CAR-T细胞技术平台，可搭载CD19（鼠源/人源）、BCMA、CD20以及CD22等多个靶点的CAR-T产品。与此同时，肖磊博士介绍斯丹赛针对实体瘤的CAR-T疗法已经完成了乳腺癌和甲状腺癌的临床前研究，并且获得了临床批件，目前已经进入病人招募阶段。
细胞治疗不仅限于CAR-T疗法
当然，细胞治疗并不仅限于CAR-T疗法，其中干细胞方面的研究也正以快速的步伐稳健推进着，目前，从机制、转化到临床研究都有了新的突破。
国际研究机构Market Research及Transparency Market Research的数据显示，2010年全球干细胞市场规模约为215亿美元，2014年已达500亿美元，预计2018年全球干细胞医疗市场将超千亿美元。
根据Clinicaltrials.gov数据显示，截止至 2016 年5月，全球登记的干细胞临床研究项目共5496项，主要是成体干细胞临床试验，涉及血液病、肿瘤、神经系统疾病、心脏疾病、免疫系统疾病等领域，其中美国保持绝对领先的地位，德国、法国等欧洲国家紧随其后，在亚洲，中、韩、日三国也是干细胞研究的热点地区。
在过去的50多年里，随着干细胞特性、移植免疫配型等基础研究的不断深入，以及新的免疫抑制剂、抗感染药物的出现和综合治疗能力的提高，干细胞治疗从最初的一项作为终末期患者的挽救措施，逐步发展成为一个完整的治疗体系。目前，干细胞在糖尿病、帕金森氏综合征、骨关节炎、老年痴呆症、肝纤维化、白血病、抗衰老等多种领域均被证明有显著疗效。
其中值得一提的是，2017年5月，斯丹赛与美国纳斯达克上市公司 Vericel Corporation(VCEL)签署战略合作协议，获得Vericel独家授权，在中国(含港澳台)、韩国、新加坡等亚洲国家和地区开发、生产和商业化Vericel公司多项先进细胞治疗产品。其中，三项产品已经由FDA批准在美国上市，可用于治疗关节软骨损伤和严重烧伤。
鉴于干细胞具有的巨大医学价值和经济效益，已成为各国政府、科技和企业高度关注的重点领域。受益于政府支持力度加大、FDA 对干细胞临床批准的速度加快以及基因编辑技术的快速进步，北美一直保持着最大的干细胞市场份额。在政府科研经费投入以及产业资本的推动下，未来发展中国家如中国、韩国和印度等发展中国家增速将明显高于欧美等发达国家。随着干细胞治疗临床研究进展以及相关干细胞药物的陆续面世，预计未来全球干细胞市场有可能迎来一个爆发性的增长。
亚洲地区细胞治疗的发展情况
2017年，以CAR-T疗法为代表的细胞疗法连续掀起浪潮，从Gilead以119亿美元重金收购CAR-T新锐Kite Pharma到诺华的首个CAR-T疗法获批上市，这一切都预示着有望改变癌症治疗格局的细胞疗法的到来。与此同时，CAR-T之热也带动着新的细胞治疗热潮的兴起，亚洲地区的细胞治疗产业也在蓬勃发展。
目前，细胞类治疗产品（包括干细胞类及其他细胞）全球获批准的寥寥无几，但以干细胞疗法为例，亚洲地区的韩国、日本都已有产品上市。
韩国
2011年7月，Pharmicell公司开发的来源于骨髓干细胞的产品Hearticellegram-AMI获批上市，用于治疗急性心梗。
Hearticellegram-AMI(图片来源 stemcellassays.com)
2012年1月，韩国食品药品监督管理局（KFDA）批准全球首创的异基因干细胞药物CartiStem上市，用于植入治疗关节软骨缺损。
CartiStem(图片来源 medigatenews.com)
2012年1月，韩国食品药品监督管理局（KFDA）批准关于干细胞药物Cuepistem 的生产审批许可，成为世界上首个获批的脂肪干细胞治疗剂，用于治疗复杂性克隆恩氏并发肛瘘。
Cuepistem(图片来源 health.kr)
2017年7月，位于美国Maryland)的再生医学公司TissueGene宣布，该公司在亚洲(包括韩国)的合作伙伴Kolon Life Science已经从韩国食品医药品安全部(MFDS)获得了Invossa的上市许可，它也是全球首个上市的针对退行性关节炎的细胞疗法。
迄今为止，韩国已经成为了亚洲细胞治疗批准产品最多的国家，当然这跟其完善的监管法律政策也密不可分。其中干细胞产品由韩国FDA(KFDA)进行监管，以确保产品的安全和有效性。为了培育生命科学和生命技术，韩国颁布了生物伦理和生物安全法，并采用该法对干细胞产品进行集中监管。该法案允许胚胎干细胞的研究，尤其支持成体干细胞的研究，同时也允许治疗性克隆，但禁止生殖性克隆和不同种族间精胚的转移。韩国国家生命伦理委员会对干细胞产品的类型、对象以及使用胚胎或人类胚胎干细胞的来源进行监管，国家卫生部部长提出具体审批意见。
此外，韩国政府推出了关于推进干细胞产业投资发展的政策，通过立法来简化干细胞治疗产品授权的过程，减少干细胞产业化发展的障碍。2016年7月29日由KFDA旗下的national institute of food and drug safety evaluation颁布了修改的“细胞治疗剂条件许可运营方针”。针对生物制剂等品目许可审查规定作出了“对安全性和治疗效果得到确认的细胞治疗剂将扩大条件许可对象”的决定，并提出了相关方针内容。
日本
另外，iPS技术也是干细胞研究领域的一项重大突破，随着iPS技术的不断发展以及技术水平的不断更新，它在生命科学基础研究和医学领域的优势已日趋明显。而在该领域的研究，日本要相对领先。
2014年，日本理化学研究所(RIKEN)干细胞临床研究员MasayoTakahashi团队曾成功利用细胞重编程技术，从自体的诱导性多能干细胞iPS获得RPE细胞，并将其植入70岁高龄女性患者右眼中，完成首例临床试验。2017年3月，日本进行了世界首例异体iPS细胞移植手术，将异体iPS细胞培养成的视网膜细胞移植到一名患有渗出型老年黄斑变性的60多岁男性右眼中。2017年8月，京都大学开始世界上第一例利用iPS细胞治疗罕见骨病的药物临床试验。
2016年2月，日本首个异体干细胞治疗药诞生。日本JCR制药公司开始销售异体间充质干细胞产品Temcell。该产品用于造血干细胞移植后的严重并发症之一“急性移植物抗宿主反应(GVHD)”的治疗，于2015年9月获得日本厚生劳动省的批准。
在政策监管方面，日本则是将细胞治疗、基因治疗、组织工程作为独立于药物、医疗器械的再生医学产品单独监管，并在 2013年进行了再生医学产品的审批改革。2013年日本出台了关于细胞制品的管理规范，将细胞类产品归类为新分类：再生医疗等制品。该管理办法规定：对于均质性不一的再生医疗等制品，如果能确定其安全性，并且能估计其有效性，那么可以通过附加条件及期限，特别是在早期就可以对其予以承认。然后，再重新验证其安全性和有效性。这个政策的变化令个性化医疗的管理再次向前迈进了一大步。
印度
2017年3月，来自GIOSTAR干细胞研究公司的印度籍科学家Vaishnav Kumar发文阐述干细胞治疗肝硬化的前景可期。他表示，最近的一些试验表明了干细胞治疗可以减轻肝脏炎症，恢复肝细胞，肝细胞，也有助于提高疤痕愈合。
2017年4月5日，印度生物技术公司APAC Biotech研发的基于DC细胞免疫产品APCEDEN获得印度食品药品监督管理局（CDSCO）批准上市，这也是印度药监局品批准的首款该类药品，该药品的适应症是针对四种癌症征兆：即前列腺、卵巢、结肠直肠和非小细胞肺癌。
此外，该公司生产的另外三款产品也收到了孟买的营销许可证。这三款产品分别是一种同种异体培养的骨髓间充质细胞获得的STEMPEUCEL、自体培养成骨细胞Stempeutics 和自体成体软骨细胞OSSORON。
结语
综上所述，亚洲地区的细胞治疗正在迅速发展，并且已经取得了许多振奋人心的临床成果，逐渐进入临床应用以及产业化阶段。而细胞治疗技术蓬勃发展的程度也说明了其巨大的应用潜力，未来也将会有更多的病人因此受益。
但面对庞大的市场需求，细胞制备过程的全自动化、标准化也是各大细胞治疗公司需要解决的问题。另外，在政策规范和技术获得突破性发展的节点来临之际，会在一定程度上加速行业的强势洗牌，无资质、无技术的医疗机构和公司必定会出局，而真正具有技术和发展潜力的企业才能够成为在未来细胞治疗产业浪潮中的佼佼者。
参考出处：
http://www.imapac.com/business_conference/cell-therapy-world-asia-2017/home/
http://www.apacbiotech.com/
http://www.prnewswire.com/news-releases/indian-fda-approves-the-first-autologous-dendritic-cell-based-immuno-oncology-product-apceden-618328883.html
https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-017-0255-0
http://labiotech.eu/immunicum-ilixadencel-cancer-therapy/
http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9379
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