Nature：师从美四院院士的华人科学家开发的这种智能分子竟能让巨噬细胞成功逆转肿瘤策反机制丨医麦黑科技

今天是2017年9月29日

农历八月初十

医麦客：让巨噬细胞聪明起来

2017年9月29日/医麦客 eMedClub/--一直以来，巨噬细胞都是以人体健康卫士的头衔抛头露面，其主要任务是吞噬对人体有害的细胞。但是有大量研究表明，巨噬细胞在防控癌细胞方面并没有多大本事，甚至巨噬细胞越多的肿瘤，预后就越差。

癌细胞为了保护自己，在表面布置了比正常细胞更多的CD47(图片来源 labweb.cn)

为什么巨噬细胞对癌细胞不起作用，科学家也在不停的寻找背后的根源。其中目前最热门的理论是“聪明”的癌细胞表面可能会上调表达特异性的蛋白，例如CD47，一旦这些特异性的蛋白高度表达，巨噬细胞就会把伪装后的癌细胞当成正常细胞放过。

CD47广泛分布于人体各种细胞中，是细胞进化出的一种自我保护机制(可以和巨噬细胞表面的SIRPα相结合)。而癌细胞为了躲避巨噬细胞的吞噬，模仿正常细胞的表面表达CD47，即使其百般挑衅，向巨噬细胞发出“吃我”的信号，巨噬细胞也不会去动它。

CD47抗体(图片来源 biodiscover.com)

了解了巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的机制之后，很容易就可以看出，如果能够阻断CD47这条路，肿瘤细胞就在劫难逃了。但是，有一点需要注意的是，CD47在红细胞(RBC)中也是高表达，而简单的阻断CD47诱导吞噬必然会引起贫血。

钱煦(左二)王英晓(左四)(图片来源 ucsd)

那么有没有可能让巨噬细胞聪明起来，毕竟老是被癌细胞玩弄于股掌之中太不合规矩了。

近日，由加州大学圣地亚哥分校的王英晓(Peter Yingxiao Wang)、钱煦(Shu Chien )教授与伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校(University of Illinois at Urbana-Champaign)的研究人员共同合作设计了一种能够重编程巨噬细胞的智能蛋白分子，使其能够忽略癌细胞在体内生存和传播的自卫信号机制，从而可以有效吞噬癌细胞。这一重磅研究发表在发表在顶尖期刊《Nature Communications》上。

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视频来源 UC San Diego

蓝色为巨噬细胞，绿/黄色是Toledo肿瘤细胞：(上)iSNAPS工程化的巨噬细胞迅速吞噬和清除癌细胞，(下)癌细胞被巨噬细胞所控制

这种智能分子，名为“iSNAPS(integrated sensing and actiating proteins)”，被设计用来检测活细胞中精确的分子信号，并对这些信号作出反应，从而使细胞能够有效抵抗疾病或执行其他防卫功能，而且值得注意的是，这项研究首次演示了如何将感应和激活能力结合到单个分子中。

此次研究人员将他们设计的iSNAPS插入到巨噬细胞，并证明了它们能够显著增强巨噬细胞吞噬和破坏快速分裂的癌细胞的能力。

工程化巨噬细胞吞噬癌细胞的作用机制(图片来源 Nature)

iSNAP技术能够重新配置癌细胞与免疫细胞之间的战场，其通过重新编程巨噬细胞覆盖掉癌细胞表面的“不要吃我”的信号，并将其翻译为“吃我”的信号。iSNAP具有检测巨噬细胞内发生的关键分子事件的感测组件，当它的SIRP-α表面蛋白质与癌细胞上的CD47相互作用时，作为响应，iSNAPS中有一个启动原件会立即转换以产生绿/黄光信号，使研究人员能够通过显微镜观察分子活性。与此同时，被触发的启动原件还会释放一种酶，启动一连串的反应，使巨噬细胞能够吞噬癌细胞。王教授强调说：“这个反应时间非常快，只需要几秒钟到几分钟。”

The activation and function of SIRPαShp2-iSNAP on phagocytosis of cancer cells(图片来源 Nature)

在实验过程中，研究人员将他们的工程化巨噬细胞与培养皿中的癌细胞混合，并通过显微镜观察其活性，发现巨噬细胞能够吞噬大部分癌细胞。作为对照实验，研究人员使用了含有缺陷的iSNAPS的巨噬细胞进行测试，他们观察到这些巨噬细胞可以结合并检测到癌细胞的存在，但不能吞噬癌细胞。

王教授指出，原则上，iSNAPS的设计也可以被用作其他免疫细胞类型，如重编程T细胞，实现多管齐下的癌症治疗。目前，该团队正计划在小鼠中测试iSNAPS，以了解它们在体内的表现。同时，iSNAPS是否可以被利用来增强其他原生细胞功能以纠正各种疾病病态，研究人员也很有兴趣。当然这一研究成果也极有可能补足基于细胞的免疫疗法的不足之处，掀起免疫治疗的新一轮高潮。

关于王英晓(Yingxiao Wang)

美籍华人科学家，加州大学圣地亚哥分校教授，知名细胞研究专家，在分子和细胞力学生物学以及肿瘤研究方面均做出重大贡献，在国际顶级期刊上发表有影响力的论文八十多篇，师承著名科学家钱煦院士。

关于钱煦(Shu Chien)

钱煦是著名的美籍华裔科学家、美国加州大学总校教授。他一人拥有世界6顶院士桂冠，除了全美四大院即美国科学院、工程院、医学院、艺术暨自然科学院院士外，还是中国科学院外籍院士、台湾“中央研究院”院士。

奥巴马为钱煦教授美国国家科学奖章(图片来源 cumc.columbia.edu)

2011年9月27日，美国总统奥巴马公布七位美国国家科学奖章获得者名单，华人生物学家、美国加州大学圣地亚哥分校教授钱煦(Shu Chien)榜上有名。值得注意的是，此项奖项为美国科学界最高荣誉。钱煦作为全球最杰出的华人科学家之一，在国际上有影响的Nature、Science等一流学术刊物发表论文439篇，并完成9部经典论著。

参考出处：

DOI: 10.1038/s41467-017-00569-6

http://ucsdnews.ucsd.edu/pressrelease/smart-molecules-trigger-white-blood-cells-to-become-better

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