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蓝鸟生物宣布以BCMA为靶点的第二代CAR-T疗法进入一期临床试验丨医麦猛爆料

2017-10-03 小翎 医麦客

今天是2017年10月3日

农历八月十四

医麦客:国庆节快乐


2017年10月3日/医麦客 eMedClub/--9月28日,著名细胞治疗研发公司Bluebird bio(蓝鸟公司)在其官网公布第一例患者进入针对治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的一期临床试验(CRB-402),该临床试验采用了公司研发的第二代anti-BCMA-CAR-T细胞(bb21217)


Bluebird bio的第二代anti-BCMA-CAR-T细胞(bb21217)是与Celgene公司联合开发的,目前该产品的商业开发权已经独家授权给了Celgene公司,后者将给Bluebird bio支付1500万美元的期权行权款。


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第二代anti-BCMA的CAR-T细胞(bb21217)


BB21217是在Bluebird bio研发的第一代CAR-T产品内结合一种PI3K抑制信号从而刺激幼生(younger)T细胞。幼生T细胞在动物模型中表现出具有更好存留能力,可能转入一种更持久的反应状态。


bb21217的临床编号为CRB-402,这次临床试验的主要目的有:

1)评估bb21217的最大耐受剂量,并确定Phase-2的推荐剂量;


2)次要目标是使用国际骨髓瘤工作组(IMWG)多发性骨髓瘤反应标准,计算出初步的功效数据;


3)该项研究的第一部分包括剂量递增阶段,其中入组的患者将接受增加剂量的bb21217治疗,以确定最大耐受剂量并确定Phase-2的推荐剂量;


4)另一方面,研究的第二部分是剂量扩张阶段,其中患者将接受bb21217以进一步评估Phase2推荐剂量时的安全性,耐受性和临床有效性。


Philip Gregory


Bluebird bio的首席科学官Philip Gregory博士说:“bb21217是Bluebird第二个进入临床试验的肿瘤计划,他对之前已经在进行临床试验的bb2121是一个补充,这表明正在进行的第一阶段试验结果有着令人鼓舞的安全性和有效性。采用bb21217技术,我们将生产出一种富含“记忆T细胞”的CAR-T细胞产品,这是一种寿命长,更有效的T细胞亚型,在临床前的体内研究中显示出改善的抗肿瘤活性。”


Philip Gregory博士接着说:“尽管我们迄今已经从bb2121计划的临床数据中获得深刻和持久的反应,但我们知道多发性骨髓瘤是一种侵略性和历史上不可治愈的癌症。我们很高兴与合作伙伴Celgene公司一起提出第二代CAR-T细胞抗肿瘤计划,充分反映出Bluebird bio一直致力于探索所有途径,向患者提供尖端治疗的公司理念。”


Rupert Vessey


Celgene公司执行副总裁兼全球总裁Rupert Vessey表示:“bb21217进入临床试验取决于我们第一代计划的成功,并且再次证明了蓝鸟和Celgene在anti-BCMA-CAR-T疗法领域的领先地位。我们期待发展与Bluebird bio持续的合作关系,为患有历史上无法治愈的癌症的患者发挥anti-BCMA-CAR-T疗法的全部潜力。”


Bluebird bio和Celgene的合作重点是开发针对BCMA的候选药物,用于治疗多发性骨髓瘤患者。通过合作条款行使其独家选 44 33478 44 14987 0 0 3595 0 0:00:09 0:00:04 0:00:05 3594权,Celgene将负责bb21217在全球第一阶段的开发和商业化。Bluebird bio负责完成CRB-402第一阶段研究并开发bb21217,其享有美国的开发,推广和销售利润等权利。Bluebird bio将从Celgene获得1500万美元的期权支付,并且也有资格获得指定的开发,监管和商业里程碑付款等。


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第一代anti-BCMA的CAR-T细胞(bb2121)


Bluebird bio 的Anti-BCMA-CAR-T疗法bb2121,是在患者的T细胞上嵌合B细胞成熟抗原(B-cell maturation antigen,BCMA) 受体的一类CAR-T疗法。先从每个患者自己的血细胞获得T细胞,再使用编码BCMA抗原受体的慢病毒载体进行修饰。在治疗方案中,多发性骨髓瘤患者们先接受两种化疗药物环磷酰胺和氟达拉滨的预处理,以杀死其现有的T细胞,随后输入anti-BCMA-CAR-T细胞。一旦注射回患者体内,改变的T细胞就开始寻找并杀死含BCMA的细胞。


Bluebird bio的CAR-T技术(图片来源:Bluebird bio官网)


2016年底,Bluebird bio提供了他们靶向多发性骨髓瘤B细胞成熟抗原的CAR-T产品BB2121临床一期初步结果,这些早期结果表现出很强的有效性和安全性(无剂量限制性毒性,无神经毒性或高于2级的细胞因子释放综合症)。


2017年ASCO大会上,Bluebird bio与Celgene共同宣布了其备受关注的靶向BCMA的治疗多发性骨髓瘤的CAR-T临床试验的最新数据。研究人员在临床试验中招募了21名接受了干细胞移植疗法,但未起反应的多发性骨髓瘤患者。他们曾接受的疗法中位数高达7,表明这些患者能使用的治疗方案极为有限。


临床结果显示,在接受bb2121的治疗后,有15名患者的数据被用于疗效的评估。其中,27%的患者出现了完全缓解,47%的患者出现了非常好的部分缓解,其余的患者为部分缓解。换句话说,在这15名患者中,缓解率为100%。此外,这些患者的疾病复发率为0%。


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以BCMA为靶点的CAR-T疗法


B细胞成熟抗原(BCMA)作为一种极为重要的B细胞生物标志物,之所以引起极大关注,是因为它的RNA几乎总是在多发性骨髓瘤细胞中发现,并且该蛋白也被发现存在于多发性骨髓瘤患者恶性浆细胞表面。这两个因素均表明BCMA绝对是值得耕耘的靶点。

 

During development

B cells express different surface markers(http://blogs.shu.edu/)


在血液系统恶性肿瘤中,多发性骨髓瘤属于第二常见的病种,约占13%。由于该疾病复发频繁,且伴有多种相关并发症,因此一直以来被视为绝症。随着多发性骨髓瘤与其他B细胞相关疾病的蔓延,医药界急于研发针对B细胞的特效疗法。


BCMA正在成为CAR-T治疗的热点,因为与CD19靶点类似,BCMA-CAR-T治疗后虽然也杀伤了正常的浆细胞,但患者可以通过免疫球蛋白给药来维持机体免疫力。因此各大CAR-T公司纷纷抢进这一领域。其中包括bluebird bio、Celgene、Novartis、Kite Pharma、Juno Therapeutics、Cellectis、 Innovative Cellular Therapeutics等生物医药公司,以及参与BCMA研究的宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心、纪念斯隆凯特林癌症中心(MSKCC)、国立癌症研究所(NCI)、中国西南医院和斯克里普斯研究所等主要科研单位。


BCMA—CAR-T疗法对比

(有资料显示南京传奇的scFv为人源化)


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以BCMA为靶点的其他疗法


ADC药物疗法 

当然除了BCMA CAR-T免疫疗法,其它公司不同类型的药物则紧随其后。值得注意的是葛兰素史克的针对BCMA的ADC药物(GSK2857916)也正处于临床阶段。

GSK公司靶向BCMA的ADC药物疗法

 

GSK-2857916(J6M0-mcMMAF;GSK)是一种新型人化Fc-改造抗B-细胞成熟抗原单克隆抗体药物,用于治疗多发性骨髓瘤 (MM)。J6M0-mcMMAF在小鼠模型中能够快速消除骨髓瘤细胞,小鼠保持无肿瘤长达3.5个月。此外,J6M0-mcMMAF介导MM细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用。这些结果一起证明,GSK2857916通过多种细胞毒作用机制具有有效和选择性的抗MM活性,为该癌症提供了有希望的下一代免疫治疗。

 

Seattle Genetics和Unum Therapeutics合作

 

此外,Seattle Genetics与Unum Therapeutics合作的评估SEA-BCMA抗体—一种靶向B细胞成熟抗原的抗体,与经抗体偶联T细胞受体(ACTR)工程化的T细胞联合治疗多发性骨髓瘤目前也正处于临床前研究。

 

双特异性抗体疗法 

目前虽然双特异性抗体的研究进展缓慢,但是医药巨头持续加码和新药不断上市促进该行业景气度不断上升。双特异性抗体(bispecific antibody, BsAb)是新型的第二代抗体,是指含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体,可以同时与靶细胞和功能细胞进行相互作用,进而增强肿瘤细胞杀伤功能。

 

与传统抗体不同的是,它能结合两种不同的抗原或表位,因此其最广泛的应用是肿瘤免疫疗法,靶向BCMA的双特异性抗体治疗多发性骨髓瘤的研究也在进行中。

 


2016年9月,生物技术巨头安进(Amgen)近日宣布,从勃林格殷格翰(BI)手中回购BiTE免疫疗法BI 836909(AMG 420)的全球开发及商业化权利。BI 836909就是一款靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的双特异性抗体疗法,目前处于I期临床开发,用于多发性骨髓瘤(MM)的潜在治疗。该药最初由勃林格殷格翰从Micromet公司授权获得,但后者于2012年被安进收购。


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结语


综上所述, BCMA是一个非常理想的免疫治疗靶点。针对BCMA的CAR-T疗法、ADC药物和双靶向抗体药物都显示出了治疗多发性骨髓瘤的希望。在此,我们期待bb21217的临床试验能够带来更好的数据,也希望国内的企业能否加速在这一领域的研究投入,未来有更多的像传奇生物这样优秀的企业去全球舞台发声。


参考出处:

https://finance.yahoo.com/news/featured-company-news-bluebird-bio-114000126.html

http://investor.bluebirdbio.com/news-releases/news-release-details/bluebird-bio-announces-first-patient-treated-second-anti-bcma




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