百时美躺枪！因PD-1而突然蹿红的IDO抑制剂背后竟存在高达20亿美元的知识产权纠纷丨医麦精品汇

今天是2017年10月18日

农历八月二十九

医麦客：IDO抑制剂成免疫治疗巨头哄抢对象

2017年10月18日/医麦客 eMedClub/--据Delaware News Journal报道，美国特拉华州的制药公司Incyte表示，先前从该公司离职的一名科学家将其最具希望的抗癌药物的秘密泄露给了硅谷的一家创业公司，价值超过20亿美元。而这一知识产权纠纷已经拖延了多年，近日，法院将陪审团审讯定于2018年10月。

陪审团审讯(图片来源 fiercebiotech.com)

Jordan Fridman，是一位曾在Incyte总部工作了十多年的一位科学家，最后升任为药理学主任(drugmaker's director of pharmacology)。之后被初创公司Flexus招到麾下，担任Flexus的首席科学官。

Jordan Fridman(图片来源 flxbio.com)

在Fridman的带领下，Flexus很快便搭建了针对Treg细胞的药物研发平台。在Treg细胞候选的10余个靶点中，筛选出3个药物靶点，作为主要研究对象，这其中包括IDO-1靶点。

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BMS12.5亿美元重金收购Flexus

2015年2月，BMS斥资12.5亿美元买下了Flexus还处于临床前阶段的IDO-1抑制剂F001287，和整个IDO/TDO研发平台，包括8亿美元的前期付款及4.5亿美元的研发里程碑款项。

此次收购，使百时美获得了Flexus公司临床前小分子ID01抑制剂FOO1287的全部权利，百时美已计划在2015年下半年向FDA提交F001287的新药申请(NDA)。此外，百时美也获得了Flexus公司广泛的IDO/TDO开发项目，包括IDO选择性、IDO/TDO双选择性、TDO选择性化合物文库。

百时美表示，通过收购Flexus，将充分发掘IDO/TDO靶向免疫疗法与自身免疫肿瘤学资产(包括Yervoy和Opdivo)组合疗法的最大临床潜力。

而此次高价收购，在业界引起了不小的震动。毕竟这家公司(Flexus)从一无所有开始，仅仅拿了两轮累计3800万美元的融资，成立时间又只有17个月。当然这也引起了同样以IDO抑制剂作为开发重点的Incyte公司的注意。

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Fridman与IDO抑制剂的渊源

由于Fridman在Incyte时，主要负责的就是癌症免疫治疗药物IDO-1抑制剂的临床研发。Incyte将Flexus的创始人告上了法庭，毕竟Flexus是靠IDO-1抑制剂发的家。

从左至右：Juan Jaen和Terry Rosen(图片来源 gzhphb.com)

根据Delaware高级法院提交的诉讼，Fridman并不是被告。在百时美收购Flexus的一年前，他就离开了公司。Incyte官方声明，Fridma与Flexus的创始人Juan Jaen和Terry Rosen相互勾结，利用了他所掌握的商业秘密，而这导致Incyte公司本身的损失可能高达20亿美元。

根据诉讼，Incyte公司已经通过了其IDO抑制剂候选药物的早期和中期的临床试验，这是一项严格的研究工作，可追溯到2006年。然而，Flexus在研发开始仅仅几个月后就设法吸引了买家。Incyte官方拒绝对这个事件发表评论。但是在法庭提交的案件中，该公司的律师认为这笔交易是Fridman泄露商业机密的结果。

Incyte CEO Herve Hoppenot(图片来源 The News Journal)

据Incyte公司律师所言，Fridman在Incyte公司任职期间，已经在2013年底之前帮助该公司收集了足够的II期临床数据，并且证明了IDO-1抑制剂(Epacadostat)与其他药物联合可有效对抗肿瘤。

当时，Incyte竭尽全力保护其临床合同的秘密，希望将该药物商业化并成为“先发者”，而这一优势至少可使该公司获益达10亿美元。

根据法庭上递交的文件，Fridman当时已经和他可能的下家- Jaen进行了谈判，而Jaen则是2013年8月创立的Flexus的创始人之一。

两个月后，Flexus筹集了1300万美元的风险投资，并要求Fridman进行正式的面试。Incyte在法庭上辩护：在会面之前，Fridman开始命令一位同事下载Incyte为他提供的机密临床试验数据。Incyte的律师声称，Flexus在面试Fridman后很快就选择将其研究与开发集中在IDO-1抑制剂上，Fridman告诉Jaen，Flexus的时间“不能更好”，根据法庭文件，Incyte临床试验的数据很快就会公布。

2013年12月，Fridman提前三个月告知Incyte，他计划离开公司。在离开之前，他还签署了一份文件，证明他没有任何Incyte公司的记录，并且遵守他在几年前签署的不公开协议的所有条款，

但是Fridman从来没有提到他的新工作是直接竞争对手的首席科学官，直到在2014年6月的ASCO年会上碰到他的前同事，他的前雇主(Incyte)在会上公布了其新型抗癌药物的早期临床试验结果。

Incyte表示，Fridman告诉他的前同事，Flexus公司并没有IDO-1抑制剂项目，而且他也从事IDO-1抑制剂的研究。然而，法庭文件表明，Fridman为Flexus高管提供了有关Incyte药物分子结构的详细信息。2014年12月，Fridma通过电子邮件向前任老板Incyte发送电子邮件，承认他正在开展IDO-1抑制剂研究，为Flexus的误导而道歉。

在Fridman发送电子邮件的几天内，Flexus再次筹集了2500万美元的风险投资，以“推动其免疫治疗，并从其IDO-1抑制剂计划中选择临床候选药物”。8周之后，就被百时美以12.5亿美元收购了。

而Fridman于2015年4月已经接到被美国特拉华州衡平法院(Delaware Chancery Court)告知，不再对Flexus或百时美的IDO-1抑制剂进行任何进一步的指导工作，同时也被明确禁止披露任何Incyte的商业秘密。

那IDO-1抑制剂到底有何过人之处呢？竟能够引发如此大手笔交易的知识产权纠纷，获得肿瘤免疫巨头的百般青睐。

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突然蹿红，联合PD-1抑制剂风生水起

美国时间2017年4月4日，在AACR年会上：一家致力于为癌症患者提供新型免疫肿瘤治疗的生物制药公司 NewLink Genetics的II期临床研究结果显示：如果在给晚期黑色素瘤患者使用Keytruda(PD-1抑制剂)的同时，捎带用上该公司的IDO抑制剂indoximod的话，52%的患者会出现肿瘤明显缩小或者完全消失，73%的患者病情得到控制。几乎将Keytruda单药治疗的治疗效果翻了一番啊！

而且值得一提的是，联合疗法的不良反应发生率低，明显优于目前临床使用的其他类型的免疫疗法。此消息一出，IDO抑制剂瞬间蹿红，与PD-1通路抑制剂的组合疗法也持续升温。

所以，这也难怪之前默沙东和Incyte宣布将其检查点抑制剂Keytruda与Epacadostat进行合作研究之后，BMS也赶紧找到Incyte宣布其检查点抑制剂Opdivo与Epacadostat合作，IDO抑制剂的火热程度可想而知。

目前，IDO-1抑制剂在肿瘤免疫疗法领域的地位已是不可撼动。大方携手PD-1抑制剂，在圈子里已然混的风生水起！

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Incyte引领IDO进军肿瘤免疫治疗

作为进展最快的IDO抑制剂，Incyte公司的Epacadostat的临床试验结果也相当令人满意。

Incyte公司(图片来源 Incyte)

早在2015年10月，默沙东和Incyte就展开了Keytruda与epacadostat的联合疗法研究。2017年4月，默沙东和Incyte公司宣布了其临床合作开发计划的更多细节，将涉及 Epacadostat与Keytruda在五种肿瘤类型患者中的组合应用。这些五种癌症包括：转移性黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)以及头颈鳞状细胞癌(SCCHN)。

在2017 ASCO年会上，Incyte宣布了Keytruda联合Keytruda治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的最新临床进展。结果表明Epacadostat(IDO抑制剂)可以提高Keytruda 17%的有效率。

IDO抑制剂联合Keytruda（图片来源thestreet.com）

研究显示，接受联合用药的40例晚期非小细胞肺癌患者中的总体反应率(ORR)为35％。其中2例患者完全缓解(CR)，12例患者部分缓解(PR)；11例疾病稳定(SD)，疾病控制率(DCR)达63%。

此外，Epacadostat联合Keytruda在其他实体瘤中也起到了较好的疗效。在正在进行的I/II期ECHO-202/KEYNOTE 037的研究中表明，在转移性或复发性头颈鳞癌患者中，该联合疗法可以达到34%的ORR(13/38)，进展期尿道细胞癌中为35%(14/40)，转移性肾细胞癌为33%(10/30)。

IDO抑制剂联合Keytruda(图片来源Incyte)

在2017 ESMO年会上，Incyte公司更新了Epacadostat联合Keytruda用于恶性黑色素瘤患者的临床数据，54位患者中，30位患者的肿瘤明显缩小(其中8患者肿瘤完全消失)，有效率高达56%；另外12位患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率78%。中位无进展生存期12.4个月。

该联合方案的成功促成了Ⅲ期研究的开展。现在正在进行的KEYNOTE-252/ECHO-301研究将随机纳入600例既往未接受过治疗的转移性或不可切除黑色素瘤患者，接受Keytruda单药治疗或联合epacadostat治疗。

在2017 ASCO年会上，Incyte宣布了一项名为ECHO-204的I/II期临床研究数据，Epacadostat联合百时美的Opdivo(PD-1抑制剂)也在黑色素瘤患者中得到了良好的结果，其ORR为63%，CR为5%。在头颈鳞癌治疗中的ORR为23%，CR为3%。

2017年4月，百时美(BMS)宣布和Incyte达成了一项协议，以评估Epacadostat和Opdivo(PD-1抑制剂)组合作为PD-L1表达谱中非小细胞肺癌的一线治疗和头颈癌的一线治疗。两家公司表示，这两种药物将进入肺癌的两个 III期临床试验，并将其纳入正在进行的I / II期黑素瘤研究。

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IBMS自家的IDO抑制剂

另外值得注意的是，除了与Incyte公司合作开展IDO+PD-1组合的临床研究之外，百时美(BMS)自家也有在研的IDO抑制剂BMS-986205，并且传递出了较好的信号。在2017 AACR年会上，BMS也展示了其IDO1抑制剂BMS-986205的研究进展。

Fouad Namouni(图片来源 BMS)

BMS的肿瘤学研发领头人Fouad Namouni表示，该公司的IDO“有可能成为这个领域中最有潜力的一员”。

目前，百时美(BMS)已经开展了BMS-986205(IDO抑制剂)联合Opdivo(PD-1抑制剂)或Opdivo+Yervoy的临床试验。

临床试验(图片来源  clinicaltrials.gov）

显而易见，百时美也是Incyte公司在IDO抑制剂领域的竞争对手之一。但人家也是花了12.5亿美元，通过正当途径获得的知识产权。

关于IDO抑制剂

肿瘤细胞分泌的IDO创造一个免疫抑制的肿瘤微环境，使T细胞一旦进入就失活

IDO，吲哚胺2,3-双加氧酶，这是一个很有趣的酶，可以把T细胞活化所必需的一个氨基酸，色氨酸，氧化破坏了，因此T细胞就失去了杀伤肿瘤的能力：打一个比方，T细胞准备对癌细胞发起总攻，癌细胞以及周围被癌细胞收买的“坏免疫细胞”就会合成和释放IDO，IDO就会把T细胞的粮草(色氨酸)一把火烧了，T细胞没法生火造饭，一个个都病怏怏的，这个仗还打个毛线!

因此，从理论上讲，阻断IDO，可以激活T细胞，可以促进免疫系统杀伤癌细胞，和其它免疫哨卡抑制剂(CTLA-4、PD-1和PD-L1)一样，IDO是肿瘤逃逸免疫系统的重要机制之一。IDO和PD-1抑制剂的联合用药因此理论上也应该具有协同效应。并且研究表明IDO结合免疫治疗药物(PD-1抗体)使用，可以显著提高治疗效果。因此，有很多肿瘤免疫巨头涉足该领域。

参考出处：

https://www.delawareonline.com/story/money/business/2017/10/13/incyte-cancer-drug-conspiracy-lawsuit/755033001/

http://www.fiercebiotech.com/biotech/incyte-claims-bms-ido-med-stolen-by-ex-staffer-set-for-trial-hearing

http://www.incyte.com/media/recent-news.aspx

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