宾大科学家发现FAP与胰腺癌转移高度相关，或成为CAR-T疗法突破肿瘤微环境的热门靶点丨医麦精品汇

今天是2017年10月31日

农历九月十二

医麦客：胰腺癌恶性转移是未来治疗的挑战

乔布斯(图片来源 telegraph.co.uk)

2017年10月31日/医麦客 eMedClub/--通常情况下，医生在向患者家属讲解病情的时候，举一些名人的例子可以减少他们对疾病的陌生感，同时使患者对对有些疾病特别是癌症的后果产生比较直观的认识。而在提到胰腺癌的时候，有事先做过功课的家属会主动说：“我知道，乔布斯也是这个病。”(然则乔布斯这个锅，胰腺癌不背)

改编自@喃东尼 漫画(图片来源 普外时间)

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被胰腺癌击倒的世界级名人

乔布斯于 2003 年 10 月确诊患有胰腺肿瘤(胰腺神经内分泌肿瘤)，于 2011 年 10 月离世，其抗争时间长达 8 年之久。

《哈利波特》中斯内普教授的扮演者Alan Rickman死于胰腺癌，从确诊到去世只有八个月(peacebenwilliams.com)

而通常医学上讲的胰腺癌，指的是胰腺导管细胞癌(PDA)。作为常见肿瘤中恶性程度最高的肿瘤，胰腺癌的中位生存期和5年生存率都远远低于其他肿瘤，号称“癌中之王”。它具有发病隐匿，肿瘤转移早的特点，根治性手术是唯一希望，然而大部分患者术后局部复发或远处转移。

80%以上的患者确诊时已是晚期，能进行根治性手术切除的患者只占10%～20%，即使手术切除的患者，1年内约50%-70%会出现复发。胰腺癌的5年生存率近20年来一直低于5%，进展期胰腺癌患者5年生存率不足1%，预后极差。

亟待采取新的治疗策略，而抗癌领域具有无限潜力的CAR-T细胞疗法自然也是受到了研究人员的青睐。因为其已经在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上取得了显著地成绩，并且获得了FDA的认可！(诺华和Kite的两款CAR-T细胞药物已经先后上市)

那么针对胰腺癌等实体瘤，CAR-T细胞疗法能否攻下一城呢？

不同于血液肿瘤，CAR-T细胞疗法在实体肿瘤的应用面临着更为复杂的肿瘤微环境。很多时候，我们更注重于直接对肿瘤细胞的攻击，对肿瘤细胞赖以生存的微环境的研究相对较少。

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靶向肿瘤微环境中的不同成分以提高CAR-T细胞治疗的疗效(图片来源 Journal for ImmunoTherapy of Cancer)

而肿瘤细胞与其周围基质之间动态的相互作用却促进实体瘤的形成、进展、转移及耐药的产生。过往的研究表明，肿瘤微环境中基质的关键组份有利于肿瘤细胞的生长与转移，近年来研究人员发现了肿瘤基质同时也影响抗肿瘤的免疫效应，由此可知，在有效的T细胞治疗肿瘤的过程中，靶向相关的基质细胞同样是非常必要的。

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FAP与胰腺癌的转移相关

FAP在胰腺肿瘤中过表达(图片来源 Upenn)

近日，来自宾夕法尼亚大学的研究人员发现，与正常胰腺组织相比，FAP在胰腺肿瘤中过度表达。而且FAP的高表达与较差的预后相关。当他们在具有该疾病的小鼠模型中删除编码FAP蛋白质的基因时，小鼠的寿命得到了显著延长，并且有效减少了肿瘤向其他器官的扩散。这一新发现为胰腺癌提供了有希望的治疗靶点，其可能潜在的根除甚至是隐藏的转移性病变。

FAP缺陷的胰腺癌临床前小鼠模型的生存期延长(图片来源 JCI)

作为这项研究的第一作者，宾大的Ellen Puré表示：“我们认为通过靶向这种蛋白质(FAP)，可以看到原发性肿瘤发生重大变化，而且在通过动物模型验证之后，我们确实看到了明显的肿瘤的转移抑制,看起来这种蛋白质很可能是一个药物靶点。”他们的论文发表在《Journal of Clinical Investigation Insight》上。

为了更清楚地了解癌症生物学和扩大潜在疗法的治疗范围，Puré及其同事们扩大了研究重点，他们从分离的肿瘤细胞到更全面地了解肿瘤与周围组织的相互作用。针对所谓的“肿瘤微环境”的研究显示，包围肿瘤的称为基质的看似“正常”的组织可能会阻碍、允许甚至促进肿瘤生长。

Ellen Puré(图片来源 Upenn)

因此基质有时也被称之为癌症生长的“土壤，在正确的条件下，其将允许肿瘤生长或转移。Puré说：“如果你将肿瘤细胞置于正常的基质之中。因此这就需要一个许可条件，使得基质能够让肿瘤细胞失去控制并最终转移。”

研究表明，许多因素都有助于判断基质是否具有肿瘤许可性(tumor-permissive)，但其中一个重要的因素是组织的密度和硬度。一方面，基质可以抑制肿瘤细胞的生长，另一方面，重组的或致密的基质又可以促进肿瘤的生长，使免疫细胞或药物难以到达肿瘤本身。

在早期的肿瘤微环境作用研究中，Puré和他的同事们发现了一种被称为FAP(成纤维细胞激活蛋白，蛋白切割酶)的蛋白质在形成基质的物理性质中起着重要的作用。在2016年公开发表的研究中，研究人员证明，该酶通过将中等大小的胶原蛋白剪切成可降解的片段，从而消化胶原蛋白(胶原蛋白是基质细胞外基质的主要成分)。

而这种依赖于FAP的基质的转化促进了肿瘤的生长。当研究小组在肺癌和结肠癌的小鼠模型中删除或抑制FAP时，未消化的胶原蛋白抑制肿瘤并阻止其接受足够的血液供应，从而导致了基质材料的积累并抑制了肿瘤生长。

Puré表示：“胶原蛋白是我们必须在肿瘤微环境中了解更多的东西，因为很多人认为跟肿瘤生长相关的仅仅是胶原蛋白的数量，但我们的研究表明了其与肿瘤之间的关系更为复杂，它的结构同样发挥着关键作用。”

在目前的工作中，研究人员以胰腺癌为研究重点，这是一种以结缔组织为主的肿瘤类型，观察调节FAP是否会削弱原发性肿瘤的生长，而且重要的是，它是否与其他器官组织发生转移性病变密切相关。

FAP水平与患者生存期相关(图片来源 JCI)

首先，研究人员对人类患者的组织样本进行了分析，发现FAP水平与预后相关。相比较于FAP水平较低的患者，在基质细胞中具有高水平FAP表达的患者的存活时间较短。在胰腺癌的小鼠模型中，研究表明消除FAP表达可将疾病发作延迟五周，与此同时延长了小鼠的总生存期(OS)36天。

靶向FAP改变了与坏死细胞死亡相关的内部肿瘤结构，虚线为胰腺肿瘤的边界，较暗区域代表肿瘤坏死(图片来源 JCI)

通过对FAP如何影响疾病进程的深入了解，研究人员发现FAP缺乏(FAP-depleted)的肿瘤有更多的坏死迹象，以及更多的白细胞浸润，这表明FAP通常可以起到阻止免疫系统应对肿瘤的作用。

 靶向FAP阻碍胰腺癌转移(图片来源 JCI)

而更重要的一点是，FAP可能与减少癌症从胰腺到其他器官的传播相关。

Puré说：“这是我们第一次表明FAP对促进转移很重要。通过用药物靶向FAP，我们可能能够通过治疗远端组织来减缓癌症的传播，甚至你都不知道这些组织已经做好接纳肿瘤细胞的一部分了。

总而言之，以上研究数据均表明了FAP可以作为胰腺癌的治疗靶点。目前，作用于该蛋白的活性抑制剂已经存在了。那以FAP为靶点的CAR-T细胞疗法呢？

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针对胰腺癌的CAR-T疗法

▪ FAP-CART细胞疗法

FAP CAR-T细胞(图片来源molecular therapy)

Kakarla教授及其同事设计的人类肺癌小鼠模型显示，携带有不同scFv的FAP-CAR具有无毒性抗肿瘤疗效。即使T细胞持久性受限，联合注射FAP特异性和肿瘤特异性T细胞也可以实现缓解。(论文：Antitumor effects of chimeric receptor engineered human T cellsdirected to tumor stroma)

接受FAP-CAR T治疗后，内源性T细胞的激活和肿瘤浸润(图片来源 AACR)

Wang教授及其同事发表的一篇论文表明，靶向FAP阳性细胞通过表位扩展增强抗肿瘤免疫。研究表明，免疫同源小鼠的间皮瘤和肺癌模型在接受抗FAP CAR治疗三天后，内源性CD4+T细胞活化，随后内源性CD69+，INFγ+CD8+ T细胞浸润数量增加。免疫缺陷小鼠不发生抗肿瘤反应，这表明适应性免疫系统的重要性。(相关论文：Targeting fibroblast activation protein in tumor stroma with chimericantigen receptor T cells can inhibit tumor growth and augment host immunitywithout severe toxicity)

Immune-independent antitumor mechanisms play a key role in FAP CAR T-cell induced growth inhibition in murine PDA(图片来源 AACR)

此外，他们发表的另一篇文章表明，具有FAP抑制相关性的同一组模型也具有免疫独立抗肿瘤作用。Lo教授及其同事采用弱免疫原性和高度增生的肿瘤，胰腺导管腺癌开展的研究证实，FAP-CAR T细胞抑制了肿瘤的形成，降低了肿瘤血管密度，破坏了肿瘤细胞的空间取向。(论文：Tumor-promoting desmoplasia is disrupted by depleting FAP-expressing stromal cells)

▪ Meso-CAR T细胞疗法

在2015年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上，诺华和宾大公布了公布了他们合作开发的针对胰腺癌的CAR-T药物CARTmeso(原名MesoCART)的临床数据。

来自宾大的研究者们成功的制造了针对胰腺癌的CAR-T细胞，并输入给6位有难治性疾病的患者，成功的使其中一位患者的一些转移灶消失了。4位患者发生了疾病进展，2位疾病稳定，分别持续3.7个月和5.3个月。研究还对4位患者的肿瘤代谢活性进行了观察。CARTmeso细胞(针对特异性抗原Mesothelin)，可转移至患者的肿瘤位点。

该研究的主导者Gregory L. Beatty教授表示，针对胰腺癌的CARTmeso细胞是可行和安全的。但还需要联合治疗以加强CARTmeso细胞的有效性及持续时间。虽然这项I期临床试验初步结果多少有些让人失望，但是这也是CAR T细胞首次在实体肿瘤—胰腺癌治疗上的突破。

▪ NKR-2-CAR T细胞疗法

2017年1月，比利时的Celyad公司宣布检验该公司创新CAR-TNKR-2疗法在实体瘤中疗效的THINK临床1b 期试验招募到了第一名胰腺癌患者。Celyad表示正在进行的临床前工作在胰腺癌模型中取得了令人印象深刻的成果。

由Celyad研发的CAR-T NKR-2疗法是一种CAR-T细胞疗法，但是与通常的CAR-T不同的是，这些T细胞中表达的CAR不含有识别肿瘤表面抗原的抗体片段，而是包含着完整的人类NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受体。NKG2D受体的配体在正常细胞中不表达或者表达量非常少，但是当细胞受到感染或者发生癌变时，这些配体的表达量会大幅度上升。CAR-T NKR-2细胞中表达的CAR将NKG2D受体与CD3ζ融合，导致当NKG2D受体与它的配体结合时会激活T细胞。

▪ PSCA-CAR T细胞疗法

2017年2月，Bellicum Pharmaceuticals公司旗下CAR-T细胞疗法BPX-601已经进入I期临床治疗。这项名为“BP-012”的I期临床试验(NCT02744287)在位于达拉斯的贝勒大学医学中心进行，是一项开放的非随机性剂量研究试验，主要是为了在30名不可手术切除的胰腺癌患者身上评估BPX-601联合Rimiducid治疗的安全性以及有效性。

其中BPX-601疗法CAR序列针对的是前列腺干细胞抗原(PSCA)，前列腺干细胞抗原(PSCA)是由人体自然产生的一种蛋白质编码基因，研究发现它确实与胰腺癌有关系。该试验的主要研究者Carlos Becerra博士说：“这是一种在前列腺癌中最初被鉴定为肿瘤抗原的细胞表面上发现的一种蛋白质，但随后的研究显示出PSCA在其他癌症包括胰腺癌的上调。实际上，60％到80％的胰腺癌都表达PSCA。

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结语

以上CAR-T细胞疗法都处于早期阶段，还只是漫长临床试验的开始。但应该值得庆幸的是，面对恶性程度如此高的胰腺癌，我们还有可期待的潜在疗法。无论谁率先冲线，这对千千万万患者来说都是福音。

虽然目前CAR-T技术在胰腺癌的应用还是以尝试为主，疗效并不明显，但上升空间依然存在。找到合适靶点、克服免疫抑制的肿瘤微环境、增强临床受益的同时控制副作用将会是CAR-T在胰腺癌(实体瘤)应用的努力方向。

参考出处：

https://news.upenn.edu/news/targeting-enzyme-normal-cells-may-impede-pancreatic-cancers-spread-penn-vet-team-shows

普外时间—胰腺癌：乔布斯这锅我们不背

http://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/canimm/early/2013/11/12/2326-6066.CIR-13-0027.full.pdf

http://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/fulltext/S1525-0016(16)31990-6

https://jitc.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40425-017-0230-9

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