PD-1抑制剂「搭档」全新抗癌药霸气挑战实体瘤，BMS首次公布临床结果丨医麦精品汇

今天是2017年11月14日

农历九月二十六

医麦客：为PD-1抑制剂寻找最佳拍档

2017年11月14日/医麦客 eMedClub/--近年来，位于肿瘤免疫疗法尖端的检查点抑制剂(PD-1/L1)，着实令很多癌症闻风丧胆。但PD-1抑制剂单药治疗大部分实体瘤的有效率却实在不敢恭维，一直徘徊在20%上下。因此越来越多的研究人员开始为PD-1抑制剂寻找“最佳拍档”，以达到在安全的前提下，大幅提高其抗肿瘤活性的目的，让更多癌症患者能够从中获益。

据不完全统计，目前全球有1100多项以PD-1/PD-L1抑制剂为核心的联合疗法，正在进行临床试验，化疗、放疗、溶瘤病毒、IDO抑制剂、LAG-3抑制剂、DNA免疫疗法等众多候选药物轮番上阵。

2017 SITC(图片来源 SITC)

近日，在刚刚召开的2017年癌症免疫治疗协会(SITC)年会上，PD-1抑制剂领域的头号人物百时美(BMS)首次公开报告Opdivo多个联合疗法的最新临床进展。

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Opdivo联合CSF1R抗体

治疗胰腺癌

BMS(百时美)和Five Prime宣布了一项剂量递增和扩展研究的初步结果，评估CSF1R抗体Cabiralizumab联合Opdivo(nivolumab)治疗晚期实体瘤的安全性、药代动力学和药效学。值得注意的是，这是PD-1抑制剂联合CSF1R抗体，临床试验结果的首次公开(NCT02526017)。

联合疗法作用机制(图片来源Five Prime)

其中Cabiralizumab(FPA008)的作用机制是抑制CSF-1R6，从而导致TAM(肿瘤相关巨噬细胞)的耗尽，而PD-1耐药的一种可能是肿瘤微环境中存在类似TAM这些免疫抑制机理。所以通过抑制CSF1R进一步解除肿瘤免疫抑制，理论上有一定根据。在临床前研究结果中，CSF-1R和PD-1抑制剂之间存在协同作用，已经确立了首次研究的基本原理。

试验设计(图片来源Five Prime)

这是一项开放标签、单臂队列的Ia/Ib期临床试验。数据截止时，共有229名患者接受了治疗。在包括多种实体瘤类型的剂量递增队列中，患者接受cabiralizumab单药治疗(n=24)或与nivolumab(Opdivo)联合用药(n=10)。其中cabiralizumab的剂量范围从1mg/kg到6mg/kg递增，nivolumab(Opdivo)以3mg/kg的剂量给药。每两周一次静脉内施用这两种抗体进行治疗。在剂量扩展队列(n=195)中，研究人员进一步确定了联合用药的最佳剂量：3mg/kg nivolumab + 4mg/kg cabiralizumab

Zev Wainberg(图片来源onclive.com)

Zev Wainberg博士是此项研究的负责人，他指出，单独给予cabiralizumab或与nivolumab联合用药，药代动力学数据是相似的，联合用药显示低免疫原性。

缓解的胰腺癌患者(图片来源Five Prime)

SITC会议上，Zev Wainberg博士仅针对胰腺癌患者提出了有效性的研究结果：在该研究的剂量扩展队列中，胰腺癌队列包含33名患者，中位年龄为64岁，其中58％的患者ECOG PS为1，45％的患者接受过3次或以上的既往治疗。其中对免疫疗法不敏感的晚期胰腺癌患者(n = 31，可评估患者)中，5位患者(16％，n=5/31)中观察到持久的临床益处，其中包括3位微卫星稳定型(MSS)的患者(客观缓解率为10％，n=3/31)。

治疗相关性不良事件(图片来源Five Prime)

安全性方面，最常见的治疗相关性不良事件(TRAE)分别为血清酶升高(52％)、疲劳(42％)、眶周水肿(30％)、皮疹(21％)和呕吐(21％)。其中9%的患者经历了3/4级不良反应，并因此停止治疗。

对此，Wainberg表示：“最常见的治疗相关不良事件是肌酸激酶和血清肝酶升高，而胆红素没有升高。这可能是由于cabiralizumab耗尽巨噬细胞和CSF-1R抑制的一类效应所引起的，单独的血清酶升高与其他临床表现无关。”

目前正在进行II期临床试验，以研究cabiralizumab、nivolumab联合或不联合化疗治疗晚期胰腺癌的疗效。试验中的化疗药物包括紫杉醇(Abraxane)，吉西他滨、伊立替康脂质体注射液(Onivyde)或FOLFIRINOX化疗。该研究计划招募160名患者，主要临床终点是无进展生存期(NCT03336216)。

2

Opdivo联合NKTR-214

治疗多种实体瘤

BMS(百时美)和Nektar Therapeutics首次公布了一项名为PIVOT-02的I/II期临床试验结果。该试验旨在评估Opdivo(nivolumab)与Nektar的在研新药NKTR-214联合治疗多种癌症的有效性，由MD安德森癌症中心的Adi Diab教授负责。

其中NKTR-214是一种在研的免疫刺激疗法，能直接在肿瘤微环境中扩增和激活特定的抗癌T细胞和自然杀伤(NK)细胞，并增加这些免疫细胞表面PD-1的表达。因此，PD-1抑制剂Opdivo联合NKTR-214有望起到互补加强的作用。

临床设计(图片来源 Nektar)

临床试验一共招募38位晚期肿瘤患者，其中包括11位晚期的恶性黑色素瘤、5位非小细胞肺癌和22位肾癌的患者。Opdivo(nivolumab)的给药剂量为240mg，2周1次，或者360mg，3周1次。NKTR-214的给药剂量为0.003或0.006mg/kg，2周1次，或者3周1次。最终确定的最佳剂量为：NKTR-214，0.006mg/kg，3周1次+ Opdivo 360mg，3周1次。

图片来源 Nektar

在可评估的36位患者中，33位患者的肿瘤稳定不进展，疾病控制率91%，26位患者(n=26/36)的靶病灶都有缩小，肿瘤缩小比例高达72%。

图片来源 Nektar

11位未接受其他治疗的晚期恶性黑色素瘤患者中(IV期)，7位患者肿瘤明显缩小，缓解率达64%，(n=7/11，2个完全缓解，5个部分缓解)，中位缓解时间为1.7个月，10位患者肿瘤稳定不进展。

在13位未接受其他治疗的晚期肾癌患者中(IV期)，缓解率达到46%(n=6/13，1个完全缓解，5个部分缓解)，中位缓解时间为1.9个月，疾病控制率为85%，且起效的患者截止到目前均未发生耐药。

与之形成鲜明对比的则是曾接受过一线治疗失败的7位晚期肾癌患者(IV期，I-O初治)，接受该组合方案治疗后，缓解率只有14%(1/7，1个部分缓解)，中位缓解时间为3.5个月，疾病控制率为100%。

4位疗效可评价的PD-L1阴性的晚期非小细胞肺癌患者(IV期，I-O初治)，缓解率达到75%(n=3/4,1位完全缓解，2位部分缓解)，中位缓解时间为1.7个月。

图片来源 Nektar

试验表明，NKTR-214和nivolumab联合使用可以观察到ICOS+ CD4和CD8+ T细胞在血液中的稳定扩增，以及肿瘤中ICOS基因表达的增加。

图片来源 Nektar

安全性方面，只有1位患者出现了3-4级不良反应，其他均为较轻微的1-2级不良反应。没有患者因不良反应或研究死亡而中止治疗的情况。

基于积极的临床结果，目前该联合治疗方案还在继续招募临床入组患者，而且适应症扩大到了尿路上皮癌和三阴性乳腺癌。

3

Opdivo联合IDO抑制剂

治疗膀胱癌、宫颈癌

此外，BMS还在会上公布了Opdivo联合IDO1抑制剂BMS-986205的一项I/IIa期剂量递增及扩展研究的最新结果(CA017-003)。

其中BMS-986205是BMS自家研发的IDO抑制剂。而IDO是一个很有趣的酶，可以把T细胞活化所必需的色氨酸，氧化破坏了，因此T细胞就失去了杀伤肿瘤的能力。打一个比方：T细胞准备对癌细胞发起总攻，癌细胞以及周围被癌细胞收买的“坏免疫细胞”就会合成和释放IDO，IDO就会把T细胞的粮草(色氨酸)一把火烧了，T细胞还如何战斗？

激活的T细胞产生免疫反应，消灭肿瘤组织

因此，从理论上讲，阻断IDO，可以激活T细胞，可以促进免疫系统杀伤癌细胞。IDO是肿瘤逃逸免疫系统的重要机制之一，其和PD-1抑制剂联合用药的协同效应已经在临床上得到了初步验证。

在剂量递增研究中，研究人员确定了BMS-986205 与Opdivo联合用药的最大耐受剂量为200mg(主要终点)。基于安全性和药效学数据，进一步研究确定的推荐剂量为100mg。

在剂量扩展研究中，报告了深度治疗的膀胱癌(n=25)和宫颈癌(n=22)患者在内的两个队列，在接受过Opdivo与BMS-986205联合治疗后的抗肿瘤活性。

在膀胱癌队列中，客观缓解率(ORR)为32%，疾病控制率(DCR)为44%。在宫颈癌队列中，ORR为14%，DCR为64%。此外，该研究还考察了PD-L1表达水平对ORR的影响。PD-L1表达水平≥1%的患者中，膀胱癌队列(n=13)的ORR为46%，宫颈癌队列(n=12)的ORR为25%。PD-L1表达水平≤1%的患者中，膀胱癌队列(n=9)ORR为7%，宫颈癌队列无应答。

Jason Luke(图片来源onclive.com)

对此，Jason Luke教授评价：“在本研究中，BMS-986205和Opdivo(nivolumab)联合用药观察到的初步反应增加了我们对这种组合的理解，而且肿瘤CD8阳性T细胞和犬尿氨酸的减少，也表明了该联合疗法的有效性，支持其针对癌症的进一步研究。”

在此，我们期待着以上所提及的新型联合疗法能在后续研究中带来更多惊喜，为患者带来超越标准疗法的治疗效果。

行业新洞察

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肿瘤免疫疗法的发展趋势将是联合治疗。随着多种新型抗肿瘤疗法的发现，人们已经意识到单凭一种疗法是无法攻克肿瘤这一顽疾的。只有通过不同机制的抗肿瘤联合治疗，如抗肿瘤疫苗与PD-L1联用、CAR-T疗法与PD-L1联用，以及肿瘤免疫疗法与基因疗法联用等。靶向药物和免疫抗肿瘤药物的联合治疗必将得以广泛应用。

艾德摩生物技术有限公司首席执行官彭思颖博士介绍，我们构建了一种“肿瘤免疫双人源化小鼠”，并以该模型为基础建立肿瘤免疫疗法评价平台——IdealImmune。该模型的构建过程有两个关键：人源免疫系统的重建和患者来源肿瘤组织的异种移植。我们以自主构建的重度免疫缺陷NPI小鼠为原型，将人的造血干细胞（HSCs）移植到小鼠体内，使其重建人免疫系统并在此基础上移植人源的肿瘤组织，最终获得肿瘤免疫双人源化模型。

这几年的研究表明，包括PD-1/PD-L1抗体和CTLA4抗体等在内的检查点抑制剂具有非常卓越的抗癌能力。然而，作为免疫疗法的一种，检查点抑制剂无法在常规的肿瘤疗法的研发及评价平台上进行验证，这意味着需要构建一套针对肿瘤免疫疗法特有的临床前评价方法。

为了验证艾徳摩IdealImmune平台是否能够很好地模拟抗癌药物在肿瘤微环境中本应发挥的作用（例如CD8+T细胞的激活、细胞因子的释放等），我们以非小细胞肺癌和胰腺癌为肿瘤模型，使用PD-1抗体对小鼠进行治疗。

联合治疗方案的评价（Collaboration with Crownbio）

结果显示，相比于对照组，用药组小鼠肿瘤组织中浸润的CD8+T细胞数量明显增加，通过流式分析能够观察到相应免疫检查点被抑制，而且能够检测到其释放的细胞因子。这意味着，在肿瘤免疫双人源化小鼠模型中，免疫检查点抑制剂能够有效地激活具有杀伤能力的CD8+T细胞。

参考出处：

http://www.onclive.com/web-exclusives/novel-combination-shows-promising-responses-in-pancreatic-cancer

https://www.bms.com/media/press-releases.html

http://www.nasdaq.com/press-release/first-data-for-nktr214-in-combination-with-opdivo-nivolumab-for-patients-with-stage-iv-melanoma-20171111-00017

http://www.fiveprime.com/

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