人类首例体内基因编辑治疗在美国实施，有望治愈亨特氏综合征丨医麦黑科技

今天是2017年11月17日

农历九月二十九

医麦客：永久性改变基因组信息

2017年11月17日/医麦客 eMedClub/--44岁的美国男子布莱恩·马德（Brian Madeux）承载着改变人类历史的节点。据美联社报道，11月13日，患有亨特氏综合征的马德在加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院接受了一次大胆的治疗：体内基因编辑。这是世界上首次通过体内基因编辑，治疗遗传疾病。

一身休闲服装的马德身材矮胖，治疗当天，他戴着鸭舌帽，遮挡因疾病而高凸的头顶。看似马德只是躺在病床上，接受了一次寻常的三小时输液，但从输液管流入马德静脉的透明液体却记录着人类对抗无药可医的遗传病之决心。透明液体里装有腺相关病毒（AAV）、锌手指核酸酶（ZFN）和马德生来缺失的正常IDS基因，它们将进行一番前所未有的工作。

布莱恩·马德(Brian Madeux)正在接受治疗(图片来源 美联社)

和CAR-T等将患者细胞取出改造后回输、或是用AAV导入cDNA进行体内功能性蛋白表达的基因治疗不同，马德这一次的治疗更为彻底，他的基因组信息将永久性改变。

一个月后，治疗是否有效将有初步答案。三个月后，该疗法的安全性和有效性将进一步得到确认。

值得一提的是，马德此次治疗所使用的基因编辑工具是锌手指核酸酶，而非大火的“基因魔剪”CRISPR。比起“后生”CRISPR，科学家对锌手指核酸酶的研究可追溯到上世纪80年代，被认为是第一代基因编辑工具。尽管锌手指核酸酶的操作更为复杂，但由于进行定位的序列更长，进行基因编辑的精准度也更高。美国食品与药品监管局（FDA）已批准锌手指核酸酶用于人体临床试验，而CRISPR尚且未被允许。

马德是美国圣加蒙公司（Sangamo Therapeutics）代号“SB-913”的在研疗法的首例人体临床试验。在开展前，该试验得到美国国立卫生研究院（NIH）相关咨询委员会的许可。

圣加蒙公司揽获有锌手指核酸酶的一系列关键专利，它计划扩大该临床试验的样本，在更多成人患者身上进行试验，最终实现在儿童患者身上医治的目的。尽管基因编辑可以帮助马德从根源上解决病因，但他过去40多年造成的损伤已经无法弥补，因此从儿童期进行干预治疗更为有效。

亨特氏综合征

亨特氏综合征是一种罕见遗传病。发病者主要是男性，每10万个至17万个新生男孩中会有一位不幸罹患亨特氏综合征。

每位亨特氏综合征患者都缺少IDS基因，而这个基因并非有可有无，它的职责是生成一种可分解有毒碳水化合物的酶。由于IDS基因缺失，这种扮演“清洁工”角色的酶缺位，导致细胞累积有毒的代谢物。这些“垃圾”堆得越来越多，给患者的各器官带来毁灭性打击。

大部分的患者在20岁之前就过世，相比之下，马德的病情较为缓和。尽管如此，马德至今已经历大大小小20多次手术。去年的一次支气管发炎和肺部炎症差点夺去了他的生命，他的气管已经扭曲，分泌物无法通过咳嗽来疏通。

更为不幸的是，由于亨特氏综合征患者是在基因图谱上出现残缺，医生对此束手无策。唯一缓解病情的手段是每周往患者体内输入所缺失的酶。作为缓兵之计，酶替代疗法的开销在每人每年10万至40万美元。

“缺啥补啥”

“我们切断DNA，打开一个口子，插入一个（正常的）基因，然后缝补好。你看不见修补的痕迹，它会成为你DNA的一部分，和你共度余生。”圣加蒙公司CEO 桑迪·麦克雷（Sandy Macrae）在接受美联社采访时，如此描述他们的疗法。
既然亨特氏综合征是缺少了IDS基因，那么根治的方式是“缺啥补啥”。

从静脉进入马德体内后，没有致病性的腺相关病毒（AAV）充当“汽车”，会承载着两个锌手指核酸酶和一个正常基因，直达马德的肝部细胞。“汽车”被设计成只会前往肝这一个“目的地”。到达肝部细胞内部后，锌手指核酸酶先开启GPS功能，准确找到“作业点”，然后化身“剪刀”，将DNA双链切开，填充进正常基因。通过DNA的自我修复机制，原有的DNA片段得以“容纳”新的正常基因。

据介绍，仅需要1%的肝部细胞成功接收新的正常基因，马修的亨特氏综合征就能得到有效治疗。

对于马德来说，就算治疗有效，疾病在过去几十年的损伤已经无法逆转。此外，《科学》杂志的报道指出，该基因疗法可能存在和酶替代疗法一样的困境：无法通过血脑屏障，一道阻止诸多物质由血液进入脑组织的障碍。这意味着，马德的脑损伤或许无法得到遏制。

沉浮的基因疗法

尽管锌手指核酸酶的安全性经过反复测试，该疗法在马德身上试验前，也已在动物模型上得到好的验证。但谈及基因疗法，人们仍然不敢抱以轻心，这次是不是万无一失的呢？

这样的担忧并非没有缘由。在上世纪九十年代初，基因疗法一度成为科学界的宠儿，众多人体试验火热展开。但以生命为代价的“意外”给基因疗法泼了一盆冷水。
1999年，患有鸟胺酸氨甲酰基转移酶缺乏症的美国18岁男孩杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）在一项基因治疗的临床试验中不幸去世，致死原因是免疫反应带来的细胞因子风暴。

2000年，英国、法国的医生以莫罗尼小鼠白血病病毒为“载体”，为重症联合免疫缺陷病患者补充正常基因，但因插入的基因无意间激活了癌基因，造成多位患者得了白血病。

因反思而消沉了许久的基因疗法在2017年似乎有了新的起点。两款CAR-T基因疗法相继被FDA批准上市。马德的个人命运以及他带给基因治疗领域的转折会是什么？尚且没有答案。

在安全性上，有人看好，有人仍存顾虑。虽然腺相关病毒被认为有较高安全性，但有人担心仍会有无法预计的副作用存在。

“到目前为止，尚且没有证据表明这项疗法具有危险性。现在不该感到害怕。”在美国国立卫生研究院参与批准这一项目的霍华德·考夫曼（Howard Kaufman）说。

澎湃新闻记者 王盈颖

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