诺华公布Kymriah治疗r/r DLBCL关键研究数据，为第二个适应症获批提供临床依据丨医麦猛爆料

今天是2017年12月13日

农历十月二十六

医麦客：或为r/r DLBCL患者带来持久缓解

2017年12月13日/医麦客 eMedClub/--2017年8月30日，CAR-T技术迎来了其发展历程中的历史性时刻。美国FDA已经批准诺华公司的突破性CAR-T疗法Kymriah(tisagenlecleucel，CTL019)，治疗罹患B细胞前体急性淋巴性白血病(ALL)，且病情难治，或出现二次及以上复发的25岁以下患者。值得一提的是，这是人类历史上批准的首款CAR-T细胞产品。

2017年10月31日，诺华宣布已经向美国FDA提交了其CAR-T细胞药物Kymriah(CTL019)的补充生物制剂许可证申请(sBLA)，用于治疗不符合自体干细胞移植(ASCT)要求的复发难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(r / r DLBCL)成年患者。申请是基于全球多中心II期研究在r / r DLBCL成人患者中的研究结果(NCT02445248)。

近日，一年一度的美国血液学会(ASH)年会在亚特兰大隆重开幕。诺华和宾夕法尼亚大学(Penn)共同公布了关于Kymriah (CTL019)的一项关键研究新数据(JULIET)，旨在获得FDA对Kymriah的第二个适应症的批准。

在这项名为JULIET的全球关键II期临床试验中，研究人员评估了Kymriah (CTL019)在复发/难治性DLBCL患者中的疗效，临床结果证实了该疗法的持久性。

关键性试验的数据显示：

临床结果(图片来源 诺华)

81例患者在3个月或更早时间的随访中，总体有效率(ORR)为53％，完全缓解率(CR)为40%，部分缓解率(PR)为14％。

接受Kymriah输注6个月后，总体有效率(ORR)为37％，完全缓解率(CR)为30％。中位缓解持续时间尚未达到。

Stephen J. Schuster(图片来源 ecancer)

该项临床试验的主要研究人员Stephen J. Schuster博士说：“在试验入组时，这些DLBCL患者已经接受了多轮化疗，其中许多患者经历过干细胞移植失败，预后很差的同时几乎没有可选的治疗方案。而接受Kymriah(tisagenlecleucel)治疗，我们已经能够显著提高他们获得和维持持续应答的机会，而无需干细胞移植，从而证明了这种疗法在治疗这种致命的血癌方面的益处。”

图片来源 诺华

在第三个月，完全缓解率(CR)为32％，部分缓解率(PR)为6％，与第六个月保持一致(30％CR，7％PR)。并且在预后亚组之间的反应率也是一致的，包括接受过自体干细胞移植(ASCT)的患者和DLBCL亚型(称为双重打击淋巴瘤，同时具有IGH-BCL2和MYC基因重排的B细胞淋巴瘤)的患者，这些患者往往预后很差。但在接受过Kymriah治疗后没有任何患者接受干细胞移植。

在JULIET研究中，首次应答后6个月的无复发概率为74％(95％CI，52％-87％)，中位缓解持续时间尚未达到，总体生存期(OS)中位数也尚未达到(95％CI：6.5个月-不可估计)，从输注到数据截止的中位时间为5.6个月。

Samit Hirawat博士(图片来源 诺华)

诺华肿瘤全球药物开发主管Samit Hirawat博士说：“尽管对治疗的即刻反应是疗效的标志，但患者和医生需要的是持续的反应，以及一致的安全性。我们期待着继续与卫生系统部门合作，将Kymriah带给复发难治性的DLBCL患者。”

安全性方面，所有接受治疗的患者中有58％发生细胞因子释放综合征(CRS)，其中23％的患者出现3/4级CRS(15％3级，8％4级)，其中CRS是CAR-T疗法的已知并发症，工程细胞在患者体内被激活时发生，该临床试验中使用Penn分级量表CRS评级。

21%的患者经历了任何级别的神经系统事件，并且12％的患者具有3/4级神经系统不良事件，这些事件由维持疗法来管理。分别有27％、20％和13％的患者发生持续超过28天的3/4级血细胞减少、3/4级感染和3/4级发热性中性粒细胞减少。输注后30天内有三名患者死于疾病进展。没有患者因Kymriah、CRS或神经事件而死亡，没有报告脑水肿事件。

在JULIET试验中，26例(26％)患者在门诊接受Kymriah输注，其中20例(77％)在输注后三天或更长时间仍继续在门诊追踪治疗中。43例患者在输注前中断治疗，其中大多数是由于疾病进展迅速或临床状况恶化，这反映了复发或难治性DLBCL的急性进展性质。由于无法制造足够剂量的CAR-T细胞，入组的147名患者中有9名(6.1％)患者不能接受输注。在JULIET试验中，随着过程的不断改进，最后30名患者的CAR-T细胞制造成功率提高到了97％。

JULIET(NCT02445248)是Kymriah治疗成年复发/难治性DLBCL患者的首个国际多中心注册临床试验。研究是最大规模专门针对DLBCL患者进行的CAR-T疗法临床试验，招募的患者来自美国、欧洲、加拿大、澳大利亚及日本在内的10个国家27个试验点。

以上研究结果是建立在Kymriah在r / r DLBCL和滤泡性淋巴瘤中(FL)的试点研究基础上，这项试点研究结果于12月10日在《新英格兰医学杂志》上公开发表，由宾夕法尼亚大学牵头在宾夕法尼亚州进行，并得到了国立卫生研究院，以及慈善机构的支持。在r / r DLBCL患者中，研究显示出的总体有效率(ORR)和安全性数据基本与JULIET中的结果一致。

无进展生存期、反应持续时间、总生存期(图片来源 NEJM)

综上，该试验的主要负责人，宾夕法尼亚大学的Stephen Schuster教授曾曾表示：“在这项早期研究中观察到的总体缓解率对于这些经治的复发性或难治性DLBCL患者来说意义重大，因为他们的治疗方案很有限。”

而且基于以上临床数据，我们可以看出Kymriah(CTL019)有潜力为复发性或难治性DLBCL患者带来持久的缓解，这是一大有着高度未满足需求的领域。此外，值得注意的是，2017年4月，美国FDA已经授予了Kymriah(CTL019)突破性药物资格认证，适应症为成人复发/难治性的弥漫大B淋巴瘤(r/r DLBCL)。而此次公布的JULIET研究结果将作为FDA批准第二个适应症的依据。

参考出处：

https://www.novartis.com/news/media-releases/

http://ecancer.org/news/

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1708566

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