上海细胞治疗集团孙艳博士针对《细胞治疗产品研究与评价指导原则》独家解读丨医麦新政策

今天是2017年12月24日

农历十一月初七

医麦客：细胞治疗规范化发展是正道

2017年12月24日/医麦客 eMedClub/--《细胞治疗产品研究与评价指导原则》（试行）发布，同时该《<指导原则>的相关问题解读》也发布在CFDA网站上，解读了19项《指导原则》中所关注的问题，对此，来自上海细胞治疗集团CDO孙艳博士也对本次发布规定做了独家解读。

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生产用材料使用标准清晰弹性

本次发布的《指导原则》涉及两类生产用材料的使用及质量要求，一是CAR-T细胞制备过程人血清的使用问题，另一项则是基因修饰／改造物质材料的质量要求。对于前者，CFDA并未全盘否定人血清在细胞培养中的准入方式，但对于使用人血清的培养流程则加强了选择依据和安全性研究资料评估策略，更加鼓励无血清培养体系，采用成分明确的血清替代物；而基因修饰改造物质材料，如病毒（病毒转染方式）和质粒（电转方式）等，则明确需要按照药品生产质量管理规范（GMP）进行管理。

产品质量放行检测标准清晰弹性

药典规定的检测方法，部分内容对于细胞治疗不是特别适用，例如无菌检查，按照药典方法，检测结果需要等待2周以上时间，而未收入药典的血培养无菌检测方法可在5天出结果；如果按照药典方法，患者需要多等待10天左右时间才能够接受CAR-T细胞治疗；而10天时间对于肿瘤患者是非常宝贵的。因此兼顾产品特性和当下科学认知的检测项目也是本次《指导原则》中所涉及到的规定，在早期临床试验阶段，放行标准可相对不那么完整以及明确固化，可通过临床深入、信息累计等逐步完善，但是在确证性临床试验用的质量控制则明确相对固化且与商业化生产的质控要求保持一致；对于新型检测项目，在传统方法与新型方法同时进行后且数据可互相炎症的情况下，可充分考虑用新型方法替换。

非临床研究时动物模型选择弹性

CAR-T细胞产品不同于一般的药物，如采用猴子等传统灵长类动物则将面临到因为种属之间的排异反应导致CAR-T细胞进入动物模型后迅速被免疫系统清除，无法对CAR-T细胞的安全性进行充分评估，相比较而言，人源化小鼠通过在免疫缺陷鼠中构建人的免疫系统，在评价CAR-T细胞安全性方面更具科学性。《指导原则》中也鼓励探索相关模型研究，对非临床动物选择方面，要求更加细化，更有针对性，也更符合科学的预期。

药品申报流程清晰弹性

对于CART作为药品申报的流程，此次的《指导原则》则给出了申请者更大的弹性空间。

在安全性、有效性提示显著的基础上，非临床研究动物试验存在免除的空间。国内药物申报企业，对于临床研究数据的累计大多都存在不完整、不清晰等情况，CFDA则明确如果在已有人体数据评估安全有效的前提下，则可以免除不必要的动物试验，这也为接下去国内很多规范的做了CAR-T临床试验的企业申报开辟了一条捷径。

非注册临床数据可用。与动物试验可免相似，因存在政策不明确，所以国内大多企业所获得的数据均为非注册临床试验数据，在保证这些数据真实、完整、准确且可溯源的，通过核查有可能被CFDA评估接受。

临床分期宽度增加。CAR-T的临床分期不适用与传统的III III期临床分期设计，申请人可以自行拟定临床研究分期和研究设计，CAR-T的临床分期则分为早期临床试验阶段及确证性临床试验方案，《指导原则》中给出了每个阶段中原则性的包括的研究内容，同时也给出了更多的弹性空间。

临床数据收集清晰弹性

对于临床数据收集中包括的药代动力学数据，与传统药品申报不同，CAR-T作为药品申报因产品本身的限制，如用于实体瘤治疗的CAR-T细胞进入人体因很快集中分布在肿瘤局部，可能无法通过外周血检测快速、准确的对药代动力学进行研究，因此给出了更多的弹性空间，可免除这项要求。这对于实体瘤的CAR-T治疗方案申报也给出了弹性空间。

总体来说，这份《指导原则》CFDA对CAR-T临床申报的给出了更多清晰明确的受理条件，借鉴了FDA在申报中的很多理念，让国内CAR-T作为药品申报所依赖的标准更加清晰，也更加开放，同时我们也能明确感受到CFDA所传达出来的理念，通过不断鼓励申请人与监管部门交流，加深各方对以CAR-T细胞为代表的细胞治疗产品作为药物的认识和理解，更好的推动CAR-T细胞为代表的细胞治疗产品上市，使更多患者能够从这些新兴的细胞药物中受益。（本文采访编辑严巧灵）

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