采用非病毒技术将CAR-T转变为「现货」供应链！这家华人企业家主导的公司瞄准了骨髓瘤新靶点丨医麦优企秀
今天是2018年3月5日
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2018年3月5日/医麦客 eMedClub/--2017年，Gilead Sciences(NASDAQ:GILD)以120亿美元现金收购Kite Pharma(NASDAQ:KITE)，高调入主CAR-T细胞疗法的全球竞速中。之后，距收购完成刚刚两周时间。美国FDA宣布批准了Kite Pharma的CAR-T疗法Yescarta上市，用于治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者。
2018年初，美国Celgene公司(新基)正式宣布以每股87美元的价格收购CAR-T代表企业JunoTherapeutics，总价值约90亿美元。至此，CAR-T领域再次迎来研发和交易热潮。
Sorrento公司CEO-季红俊(Henry Ji)博士(图片来源 中国网)
与此同时，作为华人企业家主导的一家专注于开发创新性CAR-T技术的企业，Sorrento Therapeutics(NASDAQ:SRNE)也正在其丰富的管道中酝酿一个非常有前景的CAR-T产品。 在过去的52周中，Sorrento股价上涨2.85美元(51％)至8.50美元。
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图片来源 seekingalph
anti-CD38 CAR-T
目前，该公司主要专注于基于CD38的CAR-T细胞产品的创新和商业化以及开发用于治疗慢性疼痛的其他产品(近日，Sorrento Therapeutics与其子公司Scilex Pharmaceuticals宣布，美国FDA批准其ZTlido(lidocaine topical system 1.8%)上市，缓解与疱疹后神经痛相关的疼痛症状。一些分析师认为，这款创新止疼药有望成为一款“重磅药物”)。
研发管线(图片来源 Sorrento)
虽然其他药物可以提供强大的销售额和出色的数据结果，但最让人感兴趣的还是该公司的下一代CAR-T，基于CD38的一款off the shelf的细胞药物。
其中CD38的表达与分布相当广泛，无细胞系限制性，在定向髓系和淋巴细胞系祖细胞表达水平很高，在NK细胞、T细胞、B细胞等也有表达。有文献报道，与正常浆细胞相比，骨髓瘤细胞CD38的表达明显增加。
2015年FDA加速批准了针对CD38的单克隆抗体药物Darzalex(daratumumab)用于MM的治疗。Daratumumab具有广谱杀伤活性，靶向结合MM肿瘤细胞表面高表达的跨膜胞外酶CD38分子，可通过多种机制诱导肿瘤细胞的快速凋亡，延长病人的存活期，并且没有严重的髓细胞生长抑制作用。但是，迄今还没有CD38 CAR-T的临床报道。
anti-CD38 CAR-T
CBA(脐带血同种异体)
目前，Sorrento公司已经获得了临床前数据，表明脐带血T细胞是一种潜在的丰富且有价值的“off the shelf”T细胞来源，可以用于同种异体CAR-T细胞治疗。
▪ 成功获得脐带血来源的CAR-T细胞
▪ 当靶抗原激活时，脐带血(CB)来源的CAR-T细胞比外周血(PB)来源的CAR-T细胞产生的细胞因子要少得多
▪ 脐带血来源的CAR-T细胞表现出外周血来源的CAR-T细胞相似的特异性抗肿瘤细胞毒性。
▪ 脐带血来源的CAR-T细胞在动物模型中显示出针对MM(多发性骨髓瘤)肿瘤细胞的抗肿瘤活性。
总而言之，临床前研究结果表明，脐带血来源的anti-CD38 CAR-T细胞在体内体外模型中都具有强的CD38特异性抗MM肿瘤的效果。
与目前的CAR-T方法相比，脐带血来源的异体CAR-T细胞(CBA)可能带来的好处：
▪ 可能降低严重细胞因子释放综合征(CRS)的风险。
▪ CD38高表达细胞的选择性裂解=>潜在地避免低表达CD38的细胞。
▪ GvHD(移植物抗宿主病)不良事件概况可能与目前的CAR-T方法不同。
市场价值以及生产制造
另外，需要注意的是，据CEO Henry Ji(季红俊)博士称，公司在研的CAR-T产品并没有使用病毒载体递送基因，而是采用一种新方法来提高转染特异性(在加快研发时间框架的同时)。并且其针对多发性骨髓瘤的前沿市场价值超过220亿美元。从下图可以看出，Kymriah治疗急性淋巴细胞白血病和Yescarta治疗非霍奇金淋巴瘤的市场分别为10亿美元和54美元。
制造能力(图片来源 Sorrento)
对此，Henry Ji博士表示：“我们利用公司最先进的cGMP生产设备，在CAR-T细胞生产的临床前和临床经验的基础上，着眼于下一个前沿。这种“改变游戏规则”的非病毒CAR-T技术可能会大大缩短产品的开发时间，更具成本效益。与此同时，或许还能够取消CAR-T治疗后对患者15年的监管要求。”
将CAR-T转变为现货供应链
基于有希望的临床前研究结果，Sorrento公司携手其战略合作伙伴Celularity，针对血液肿瘤和实体瘤(存在很高的医疗需求)，打算开发多个潜在的、具有颠覆性的同种异体CAR-T细胞产品。
2018年2月15日，Sorrento公司的战略合作伙伴Celularity宣布，已经获得了2.5亿美元的投资。旨在帮助Celularity成为当今最热门的生物技术公司的继任者，与传统的自体CAR-T细胞疗法不同，Celularity使用的T细胞将由胎盘制成，这意味着同样的细胞系可以用于任何人，具有降低制造成本的潜在可能性。(目前的CAR-T治疗起价为每名患者37.3万美元)目前，Celularity的一款以CD38为靶点的在研产品，正在等待FDA批准临床试验，并且还获得了Sorrentos公司的50种潜在CAR-T结构的授权。
不可否认的是，在不久的将来，其利用胎盘细胞研发的通用型CAR-T将会创建标准化产品。
结语
众所周知，我们所知道的CAR-T细胞疗法一直被称作是一种“个体化治疗”，顾名思义，就是个性化定制，为患者打造专属的治疗方式，价格不菲也已是必然。但必须正视的问题是：无论是对于商家来说，还是对于患者来说，高成本的“个体化生产”以及“个体化治疗”所具有的临床效益都是有限的。因此，将CAR-T转变为现货(off-the-shelf)供应链，具备能规模化生产、剂量恒定、疗效优越等优点才是大势所趋。
在此，我们期待着Sorrentos公司开发的off-the-shelf的CAR-T产品的临床试验能够顺利开展，早日为广大癌症患者带来更具临床效益的有效治疗方法。
参考出处：
https://seekingalpha.com/article/4149882-sorrento-therapeutics-will-novel-car-t-deliver-robust-value
http://sorrentotherapeutics.com/