肿瘤新生抗原（neoantigen）：冉冉升起的抗癌新概念丨医麦猛爆料
大会开幕倒计时：8天！
（一）基于neoantigen的细胞疗法：一鸣惊人
2018年3月16日/医麦客 eMedClub/--2014年5月，《science》杂志报道过一个著名的“抗癌奇迹”：利用体外扩增的、能特异性识别癌细胞的淋巴细胞，成功治疗了一例极度恶性的、晚期胆管癌患者。
这是一位43岁的晚期胆管癌患者，已经接受过多种化疗方案的治疗，均告失败。病情进展迅速，危在旦夕。不幸中的万幸，患者参与了一项美国国家癌症中心主持的免疫细胞治疗临床试验。医生首先切除了患者身上的一个肺转移灶，从这个肺转移灶里分离得到了足量的淋巴细胞。随后，主管医生拿一定数量的组织切片，去做了全外显子组测序，发现该患者一共有26个有意义的基因突变，这些基因突变不少都会合成异常的蛋白质。这些异常的蛋白质，就有可能会引起人体免疫系统的注意。
因此，美国国家癌症中心的科学家，接下来的做的一件事，是非常具有开创性的：他们将所有基因突变导致的异常的蛋白质片段，用人工的手段合成出来，然后将患者肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞，与携带有这些异常蛋白质片段的细胞共培养，看看到底哪些淋巴细胞能特异性地识别这些异常的蛋白质片段——经过复杂而严谨的测试，科学家们发现，这位病友肿瘤组织中分离出来的一部分CD4阳性T细胞，的确能识别其中一个异常的蛋白质——ERBB2IP。
这下子，所有科学家都很兴奋，感觉像找到了宝贝一样。他们将这群能识别ERBB2IP基因突变所产生的异常蛋白质的T淋巴细胞扩增、激活，重新回输给了奄奄一息的患者。第一次回输的细胞里，具有特异性识别能力的细胞大约占25%，细胞回输后，病人的肿瘤开始缩小了，并且稳定了大约1年半的时间。
肿瘤再次进展以后，主管医生提高了回输细胞的纯度：第二次回输的细胞中，95%的细胞都是具有特异性能力的细胞。奇迹再次出现：病人身体里全身各处的病灶，再次出现明显的缩小，一段时间后，最终达到了完全缓解，肿瘤完全消失。下图是患者整个治疗过程中，身体各处病灶大小变化示意图：
胆管癌是一种极端难治的病，这个病人在化疗等常规治疗失败后，靠淋巴细胞回输，就获得了完全缓解，疗效维持了数年，堪称奇迹！
（二）肿瘤新生抗原（neoantigen）：普遍存在
癌细胞在发生发展过程中，会产生很多基因突变，部分基因突变也会产生正常组织、正常细胞所没有的蛋白质，这些蛋白质，很有可能也会激活免疫系统，并引来免疫系统对癌细胞的攻击。这些能激活免疫系统（能被免疫细胞所识别）的、由癌细胞基因突变所产生的异常蛋白质（异常抗原），就是Neoantigen（目前中文学术界暂时翻译为：肿瘤新生抗原）。
2015年12月，同一研究团队在《science》上发表重磅文章，他们利用类似的方式，检测了10个消化道肿瘤患者的组织，发现其中9个病友，都能找到1-3个以上的、能被自身免疫系统识别的基因突变导致的异常蛋白质。该研究团队甚至在一个肠癌的患者体内，发现著名的KRAS突变也可以成为为neoantigen（KRAS突变是史上最恶性、最难对付的致癌突变）。因此，学术界估计，绝大多数病友的肿瘤，应该都能找到或多或少的neoantigen。一般而言，患者肿瘤组织中基因突变的总数越多（也就是TMB越高），那么他所携带的neoantigen也越多。
（三）基于neoantigen的个性化疫苗：崭露头角
那么，如果能找到neoantigen，又有什么用呢？2017年7月13日，Nature杂志同一天发布了两项基于neoantigen的个性化肿瘤疫苗治疗恶性黑色素瘤的成功案例。德国的Carmen Loquai教授和Özlem türeci教授，利用neoantigen所对应的RNA做疫苗，一共治疗了13例病人。在接种了疫苗后，所有患者体内都产生了针对neoantigen的免疫反应。8位局部晚期接受了手术治疗的病友，其无复发生存时间明显延长，疫苗的注射相当于大幅度推迟乃至预防了肿瘤的复发；另外5位患者为晚期恶性黑色素瘤患者，其中的2位在单独接受疫苗注射后，出现了肿瘤明显缩小，达到了客观有效；另外一位病友接受了疫苗联合PD-1抗体治疗，肿瘤完全缓解。
同一天，哈佛大学的Catherine J. Wu教授带领的团队，利用neoantigen所对应的抗原肽做疫苗，也成功报道了治疗恶性黑色素瘤的案例。他们入组了20位局部晚期或者晚期的恶性黑色素瘤患者，在这20位患者中一共找到了97个neoantigen，制备成了个性化肿瘤疫苗，应用给相对应的患者。最后一共有6名患者，最终真正接受了治疗（其他病友拒绝冒险或者由更常规的治疗还可以试一试，没有同意参与这个全新的治疗试验组），4名患者在接受疫苗注射25个月后未出现复发；另外2名出现复发的病友，随后接受了PD-1抗体治疗，均实现了肿瘤完全缓解，并且在他们的身体里检测到了针对neoantigen的特异性免疫细胞。以下是其中2例患者在治疗前后的CT片子：在先后接受neoantigen疫苗和PD-1抗体之后，这两例患者肺部及皮下软组织中的转移灶，均达到了完全缓解，癌细胞不见踪迹。