PD-1/L1最新进展：96亿交易额！4款药物提交国内上市申请！5种新型联合疗法瞄准多种实体瘤！丨医麦精品汇

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首次提交！PD-1疗法

治疗宫颈癌临床申请获优先审评

2018年3月17日/医麦客 eMedClub/--2018年3月13日，默沙东(MSD) 公司宣布美国FDA接受其PD-1抗体KEYTRUDA(pembrolizumab)的sBLA，并授予其优先评审资格。此次sBLA申请主要是扩大适应症，用于治疗疾病进展的或者接受过化疗的晚期宫颈癌患者。值得注意的是，这是PD-1疗法首次提交治疗宫颈癌的临床试验并获得优先评审资格，同时也是KEYTRUDA向FDA提交的第14次申请。而且作为免疫检查点抑制剂药物的杰出代表，可以从该疗法中获益的癌症患者范围仍然在不断扩展。

本次申请是基于默沙东公司正在进行的KEYNOTE-158临床2期试验的部分结果。KEYNOTE-158是一项全球性，开放标签，非随机，多类患者的多中心临床试验。旨在评估pembrolizumab治疗包括宫颈癌在内的多种晚期实体瘤患者的疗效，这些患者的症状都在接受标准疗法后继续恶化。FDA 预计将在今年6月28日之前完成对这项申请的审查工作。

此外，默沙东公司也在积极进行其他临床试验，研究pembrolizumab作为单一疗法或者组合疗法治疗不同类型的乳腺癌和妇科癌症的有效性。

免疫组合疗法新协议

抗原呈递细胞激活剂+PD-1

2018年3月12日，Immutep Limited宣布，其已经通过一家子公司与默沙东(MSD)签署了临床试验合作和供应协议，以评估Immutep公司免疫疗法主要候选药物eftilagimod alpha(efti或IMP321)与后者的PD-1抗体KEYTRUDA(pembrolizumab)的组合疗法在几种不同实体瘤中的疗效。

其中Immutep的efti是刺激抗癌T细胞的第一类抗原呈递细胞(APC)激活剂，这项被称之为TACTI-002的2期临床试验(两种ACTive免疫疗法)旨在评估这种新型组合疗法在非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈癌以及卵巢癌患者中的安全性和有效性，是一项非比较性、开放标签、单臂、多中心的临床研究。

对应这三种适应症，该试验计划在欧洲和美国治疗超过120名患者，预计将于2018年下半年开始试验。在此之前，该公司进行的TACTI-mel临床试验所产生的数据已经表明：联合使用efti和其他免疫肿瘤疗法方面存在令人信服的治疗协同作用。这项新的2期临床试验建立在efti能有效治疗癌症的基础之上，其中包括两项1期临床试验和2018年的两项2期临床试验。

君实生物PD-1单抗申报上市

2018年3月9日，君实生物发布公告，称其重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液(JS001，中文名为特瑞普利单抗)已正式获得CFDA的新药申请受理通知书。

JS001是国内企业首个获得CFDA 临床试验批件的抗 PD-1单克隆抗体注射液，目前正与国内多家临床中心开展黑色素瘤、鼻咽癌、胃癌、肺癌、食管癌、尿路上皮癌等10余个适应症 I~III 期临床试验。JS001于2018年1月获得FDA临床试验批准，是君实生物首个在全球开展临床试验的生物制品。此次获得受理的申请是JS001的新药上市申请，适应症为黑色素瘤。

截止到目前，国内已有4个提交上市申请的PD-1/PD-L1类药物。其中百时美(BMS)的nivolumab已经在2017年11月2日申报上市(二线治疗非小细胞肺癌)，并且已经获得了优先审评,信达生物的信迪单抗在2017年12月13日提交上市申请(治疗霍奇金淋巴瘤)，默沙东的pembrolizumab也在2018年2月11日提交了上市申请。

近60亿美元！

开发PD-1抗癌组合疗法

2017年3月8日，卫材(Eisai)公司与默沙东(MSD)宣布达成战略合作，在全球共同开发和推广LENVIMA(lenvatinib mesylate)。根据协议，卫材和默沙东将联合开发和推广LENVIMA，包括单药治疗和与默沙东的重磅抗PD-1疗法KEYTRUDA(pembrolizumab)联用。默沙东将向卫材支付3亿美元的预付款和达6.5亿美元的某些期权，以及4.5亿美元的研发费用。此外，卫材有资格获得高达3.85亿美元的里程碑付款，以及最高可达39.9亿美元的与LENVIMA相关的里程碑付款，总额可达57.6亿美元。

其中，LENVIMA是一款口服酪氨酸激酶抑制剂，目前已被批准作为单药治疗甲状腺癌，或与依维莫司联用治疗先前治疗失败的肾细胞癌。

卫材将在全球范围内负责LENVIMA的销售，包括单药疗法和联合疗法。评估LENVIMA与KEYTRUDA联用或LENVIMA与依维莫司联用与单独化疗相比治疗RCC的研究正处于临床3期阶段。此外，卫材与默沙东还将联合启动新的临床研究，评估LENVIMA/KEYTRUDA组合疗法在六种癌症(子宫内膜癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌、头颈癌、膀胱癌和黑色素瘤)11种潜在适应症中的效果，也包括针对多种癌症类型的篮子试验。

更灵活！FDA批准Opdivo

最新使用方法和最全适应症

图片来源 opdivohcp

2018年3月6日，百时美施贵宝(BMS)公司宣布FDA为Opdivo(nivolumab)的更新给药方案批准了补充生物制剂许可申请(sBLA)。这次更新针对大多数已经获得批准的适应症，每四周一次注射(Q4W)480 毫克剂量。新批准的Q4W 480毫克剂量以及以前的每两周(Q2W)240 毫克选项，为患者提供定制护理的灵活性。此外，Opdivo也被批准在所有已获批的适应症中进行30分钟的短时间输注。

作为在全球范围内首款获批的抗PD-1抗体，Opdivo可用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌等癌症。而且，Opdivo与抗CTLA-4的Yervoy形成的组合是全球首款获批的免疫疗法组合，可治疗转移性黑色素瘤。

本次批准后，新的剂量选项可用于Opdivo的以下适应症：

▪ 转移性黑素瘤(用Yervoy联合治疗后的单药治疗或单药治疗阶段)

▪ 接受过先前治疗的转移性非小细胞肺癌

▪ 接受过先前抗血管新生治疗后的晚期肾细胞癌

▪ 铂类化疗期间或之后疾病出现进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌

▪ 自体造血干细胞移植(HSCT)，brentuximab vedotin，或进行过包括HSCT在内的三线或更多线系统治疗后，疾病复发或进展的经典霍奇金淋巴瘤

▪ 头颈部复发或转移性鳞状细胞癌

▪ 接受过先前索拉非尼治疗后的肝细胞癌

▪ 对有淋巴结转移或转移性疾病的完全切除黑色素瘤患者进行辅助治疗

PD-L1+PARP联合膀胱癌

2018年2月26日，TESARO宣布已与Genentech达成一项临床合作协议，旨在评估后者的PD-L1抗体atezolizumab(TECENTRIQ)和其PARP抑制剂ZEJULA(niraparib)组合治疗转移性膀胱癌的有效性。

其中ZEJULA已于2017年3月获得了美国FDA的批准上市，用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗。这些患者先前接受过铂类化疗，并出现完全缓解或部分缓解。值得一提的是，niraparib是美国FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测，就可用于治疗的PARP抑制剂。

此次的合作临床试验将由Genentech负责进行，合作还包括在Roche的新型癌症免疫治疗开发平台MORPHEUS中测试实验组合，其是一个临床1b/2期的自适应平台，可以加速有效地开发癌症免疫治疗组合。

36亿美金！

PD-1联合NKTR-214

2018年2月14日，百时美施贵宝(BMS)宣布以36亿美金的价格，收购一个正在临床试验的新型肿瘤免疫抗癌药，NKTR-214。

接下来，BMS将积极开展以PD-1抑制剂Opdivo和NKTR-214为基础的联合治疗，包括20种癌症类型，总人数可达15000人，堪称史上最大规模的临床研究。而36亿美金的交易额也绝对算的上是制药史为数不多的大宗交易之一，当然这也表明了BMS公司认准了PD-1联合NTKR-214的潜力，有可能掀起第二场抗癌革命。

推荐阅读：

Keytruda 即将中国上市

2018年2月11日，CDE官网显示了当天有四项生物制品的申请获得受理。其中备受关注的是默沙东的PD-1药物Pembrolizumab，美国上市商品名Keytruda，中文名称帕博利珠单抗注射液。

数据来源 CDE

Agenus启动

PD-1+CTLA-4临床试验

2018年1月22日，Agenus宣布正式启动该公司自主研发的CTLA-4抗体 (AGEN1884)和 PD-1抗体(AGEN2034)的一项联合疗法的临床试验，旨在检验其治疗晚期实体瘤患者的疗效。这项临床1/2期试验在2017年12月启动，目前第一组患者的注册已经完成。

研发管线(图片来源 Agenus)

其中AGEN1884和AGEN2034是完全人源化的阻断CTLA-4和PD-1功能的单克隆抗体。在临床前试验中，Agenus公司已经表明AGEN1884 和AGEN2034的组合可以在细胞培养模型和非人类灵长类模型中提高T细胞的活性。

PD-1联合治疗肾细胞癌

获 FDA 突破性疗法认定

2018年1月9日，卫材(Eisai)和默沙东(MSD)公布称，美国 FDA 授予卫材多受体酪氨酸激酶抑制剂 LENVIMA (lenvatinib) 联合默沙东PD-1抑制剂 KEYTRUDA (pembrolizumab)用于晚期和 / 或转移性肾细胞癌(RCC)治疗突破性疗法认定。

LENVIMA和 Keytruda 联合疗法是由日本卫材和美国默沙东公司联合开发。这是 LENVIMA 的第二次突破性疗法指定，对 Keytruda 则是第 12 次被授予突破性疗法。

突破性疗法认定是基于 Study 111 的 RCC 队列研究数据，其是一项在美国与欧洲地区开展的多中心、开放标签的临床 1b/ 2 期试验，旨在评估lenvima 和 Keytruda 联合用于治疗所选定实体肿瘤患者的安全有效性(肾细胞癌，子宫内膜癌，非小细胞肺癌，尿路上皮癌，鳞状细胞头颈部癌和黑色素瘤)。目前，临床 2 期试验正在进行中，子宫内膜癌队列研究正在入组。

参考出处：

https://www.prnewswire.com/news-releases/agenus-announces-combination-clinical-trials-of-its-anti-ctla4-agen1884--anti-pd1-agen2034-300585710.html

https://www.biospace.com/article/merck-and-eisai-ink-5-76b-cancer-deal/

http://www.immutep.com/files/content/investor/investor-update/2017/1780351.pdf

http://www.opdivohcp.com/metastatic-nsclc/dosing/dosing-administration

https://www.biospace.com/article/fda-grants-merck-s-keytruda-priority-review-for-cervical-cancer

http://ir.tesarobio.com/press-releases

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