强大肿瘤负荷清除率、解决抗原逃逸、精准调控副作用，华人科学家带来的这款CAR-T 2.0厉害了丨医麦黑科技

今天是2018年4月28日

农历三月十三

医麦客：CAR-T 2.0向消灭癌症复发前进

2018年4月28日/医麦客 eMedClub/--现如今，除了极具潜力的免疫疗法，几乎没有针对癌症的有效治疗方案。其中最为火爆的，CAR-T当仁不让，但不可忽视的是，这种通过重编程T细胞攻击癌细胞的免疫疗法也会造成潜在的致命副作用。

Wilson Wong教授(图片来源 波士顿大学)

近日，来自波士顿大学生物医学工程的Wilson Wong教授领导的一项重磅研究，为这种CAR-T细胞治疗打开了一种新的设计思路，使其更加安全和有效。具体研究结果于2018年4月26日发表在权威学术期刊《Cell》上，论文共同作者还包括Jang Hwan Cho以及麻省理工学院(MIT)的合成生物学先驱—Jim Collins教授。

从左至右：Wilson Wong、Timothy Lu、Jim Collins以及Phillip Lee (图片来源Senti)

注：Wilson Wong和MIT的合成生物学家卢冠达博士，Jim Collins(合成生物学先驱-卢冠达的导师)以及Phillip Lee共同创办了Senti Biosciences

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Wong认为，目前的CAR-T系统存在三大缺陷：靶点特异性、响应强度以及缺乏适应性，而这正是本质上癌症复发的原因。对此，Wong指出，其研究团队开发的系统能够解决以上所提到的三大难题。

Wong说：“我没有将CAR-T想象成能够杀死癌症的工程细胞，而是将它看作一种可以引出杀伤性T细胞的抗体。而它令人惊奇的是，一旦CAR-T细胞结合并激活，它将招募更多的T细胞并进行自我复制，而传统的药物是无法做到的。”

SUPRA CAR-T(图片来源 Cell)

正如我们所了解的，传统的CAR-T是为特定患者治疗一种特定类型的癌细胞而设计的一种治疗方法。而该团队设计的这种新型精制系统，被称为分离、通用和可编程(SUPRA)的CAR-T。其可以针对不同类型的癌细胞不断改变，打开和关闭，治疗效果与副作用方面也能够进行精细调整。

打个比方，传统的CAR-T可以与一部手机的充电器相比较，一个充电器只允许连接一台设备；而SUPRA CAR-T可以与两个充电器进行比较，这两个充电器允许多个可自定义的附件随时移除和交换。并且SUPRA CAR-T独一无二的三个特征都是由这两种方式将系统分成两部分的能力所驱动的。尽管这三个特征在新CAR-T系统的开发中并不是全新的，但它们在一个系统中的组合是全新的。

通常情况下，正常的免疫系统要求T细胞在攻击入侵者细胞之前感知两个目标，SUPRA CAR-T以相同的方式工作。在SUPRA CAR-T攻击癌细胞之前，它需要识别两个靶标都存在于细胞上。举例来说，如果将数据线和Micro USB连接线插入适配器，则两个设备都需要连接以激活杀手T细胞响应。而如果只有一个存在，系统则不会被激活。

传统CAR-T VS SUPRA CAR-T(图片来源 Cell)

SUPRA CAR-T的设计被分为两部分，不是依靠单一的固定CAR，而是将其分离成双组分受体系统，其中一部分是在T细胞上表达的通用受体zipCARs，另一部分是衔接分子zipFv(单独的肿瘤受体)，后者携带可识别癌细胞特定抗原的抗体。这两种组分通过亮氨酸拉链彼此拉合，进而引导工程化T细胞寻找并摧毁癌细胞。

基于此系统，SUPRA CAR-T能够根据肿瘤类型的不同，分配针对不同肿瘤抗原的抗体。而无论结合的是哪一种抗原，这种抗体都能立即激活T细胞上的通用受体，从而让T细胞对癌细胞进行杀伤，且SUPRA CAR-T切换靶标的能力可以防止患者癌症复发。

众所周知，癌细胞很聪明，当它们在接触到T细胞后会发生突变，不再显示目标抗原，进而躲避T细胞的攻击，SUPRA CAR-T系统允许T细胞通过简单地向患者注射新一批抗体来攻击新靶标，而不必重新设计T细胞，而这正是CAR-T治疗中最昂贵的部分。

SUPRA CAR在SK-BR-3和Jurkat异种移植模型中的体内活性(图片来源 Cell)

再进一步的研究中，Wong博士团队在小鼠模型中测试了SUPRA CAR-T系统。被注射了Her2阳性乳腺癌细胞的小鼠接受一定剂量的zipCAR-T细胞，然后持续两周隔日接受适当剂量的衔接分子。

研究结果表明，相比较于传统CAR-T，SUPRA CAR细胞治疗显示出了类似的肿瘤负荷清除率。而且在血液肿瘤模型中，小鼠在接受工程化T细胞后持续六天每天注射衔接分子，得到了同样的结果，这表明了SUPRA CAR系统应对多种不同癌症类型的潜力。

另外，传统CAR-T细胞疗法引起的压倒性免疫反应也是导致严重副作用的原因。但与此同时，临床上也提出了一些解决方法。例如，通过阻断不必要的免疫应答部分来减轻这些副作用，同时仍允许CAR-T攻击癌细胞。

按需调节CAR-T强度，强、中、弱三档精确控制副作用(图片来源 Cell)

而这种分离系统的第三个特点就是能够精确调整T细胞反应的活性，SUPRA CAR-T系统能够在治疗过程中对免疫反应强弱进行控制，通过引入可阻断T细胞和抗体结合的第三种成分，可使SUPRA CAR-T系统失活，并且失活水平可以通过选择第三种成分与抗体结合的强度(强、中、弱三档)来调节，进而在保证有效性的同时最大限度的减轻CAR-T细胞疗法带来的危险副作用。

Wong希望，在不久的将来，CAR-T能够显著提高患者生活质量，成为癌症的一线治疗手段。同时，我们需要一些现成的产品，这样我们就不必为每一位病人进行个性化定制操作，一方面能够降低成本，另一方面我们还能够对其治疗强度进行控制，为患者提供安全有效且能够负担得起的治疗方案。

作为Senti的科学联合创始人，Wong表示，目前其研究团队正在与Senti Biosciences合作将该技术转化到临床试验及其他方法。其中Senti Biosciences是一家合成生物学研发商，专注于基因和细胞疗法，基于专有的合成生物学平台，能够通过基因回路对细胞进行编程、实现基因修饰细胞疗法的临床验收，从而提高其安全性和有效性。据悉，Senti Biosciences近期获得了5300万美元A轮融资。

参考出处：

DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.038

https://medicalxpress.com/news/2018-04-immune-cancer.html

https://endpts.com/senti-scientific-co-founder-wilson-wong-designs-the-supra-a-new-high-performance-model-car-t/

http://www.bu.edu/research/articles/upgrading-the-immune-system/

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