MSKCC开发的CAR-T疗法一期临床彰显治疗实体瘤潜力，1例患者联合PD-1抗体治疗获完全缓解丨医麦猛爆料
今天是2018年5月19日
农历四月初五
医麦客：CAR-T治疗实体瘤迎早期里程碑
2018年5月19日/医麦客 eMedClub/--目前，嵌合抗原受体(CAR)T细胞治疗包括白血病和淋巴瘤的某些血液癌症已经显示出了巨大的希望，相比之下，使用这种方法治疗实体瘤更具挑战性。
近日，在芝加哥举办的第21届美国基因与细胞治疗年会(ASGCT)上，来自Memorial Sloan Kettering的Prasad Adusumilli博士介绍了CAR-T治疗间皮瘤的I期临床试验的早期结果，这种难以治疗的癌症通常会影响肺周围的胸膜组织。
Michel Sadelain(左)和Prasad Adusumilli博士设计了本研究中使用的间皮素特异性CAR(图片来源 MSKCC)
据了解，原发于恶性胸膜间皮瘤(MPM)或继发转移性疾病(肺癌和乳腺癌)的恶性胸膜疾病(MPD)每年仅在美国就影响超过150000例患者。其中MPM是一种局部侵袭性恶性肿瘤，即时是在完成化疗和侵袭性手术切除组成的三联治疗后，患者的中位生存时间也仅为9-17个月。
靶向间皮素的CAR-T临床试验
人体肺癌的免疫荧光染色显示，癌细胞上的间皮素为粉红色，T细胞为绿色（图片来源 MSKCC）
基于此背景，MSKCC的研究人员开发了靶向间皮素(MSLN)的嵌合抗原受体(CARs)，其是一种细胞表面抗原，研究人员已经证明了它在MPM中高度表达，并且与侵袭性、MMP-9分泌和生存期差相关。相反，其在正常组织中低表达。
NCT02414269(图片来源 clinicaltrials.gov)
研究人员使用第二代CD28共刺激MSLN CAR和Icaspase-9安全基因(IcasM28z)，启动了I期临床试验(NCT02414269)，以确定其治疗安全性以及胸腔内给予CAR-T细胞的最大耐受剂量。
经活检证实的MPD表达MSLN的患者可以入组该研究。临床治疗过程中，通过胸膜导管或介入放射学疗法将单剂量的IcasM28z CAR-T细胞施用于患者胸膜内(有或无环磷酰胺预处理)。 除常规临床和实验室检测外，为了监测on-target/off-tumor毒性，还需要测试可溶性间皮素相关肽(SMRP)和C反应蛋白水平并进行CT和PET扫描。
结果：12例MPD患者中包括10例 MPM，1例肺癌，1例乳腺癌，在接受CAR-T治疗之前，他们接受过1-7次的其它治疗方案。其中12名患者中的9名(队列2至4-3E5,1E6和3E6 CAR T cells/kg)接受环磷酰胺预处理，第一个队列的患者没有接受环磷酰胺。三名患者使用介入放射学疗法给予CAR-T细胞。一名患者发生与环磷酰胺相关的发热性中性粒细胞减少症(3级)，没有观察到高于1级的，与CAR-T细胞治疗相关的毒性。最后一组患者在CAR-T输注后2周内经历了38℃的高烧和疲劳。
通过临床(胸部或腹部疼痛)，放射性(CT / PET或心包积液超声心动图，腹水)，实验室检查(肌钙蛋白升高)和其他(EKG)评估，强烈监测on-target/off-tumor毒性，未发现毒性。其中一名患者在CAR-T细胞输注后6周成功接受了根治性手术切除。通过载体拷贝数来证明， 6名患者(第1至31周)的外周血中检测到了CAR-T细胞。T细胞持续存在与血清SMRP水平下降(与治疗前> 50％相比)以及成像研究(5例患者)肿瘤消退的证据。
在CAR-T输注6-17周后，确定患者没有毒性反应，7名患者接受了抗PD-1检查点抑制剂治疗(1-10 cycles，Keytruda/pembrolizumab)，治疗方案结束后，患者没有经历毒性反应。其中一名MPM患者的PET扫描显示完全缓解(3E5 CAR T cells/kg and 10 cycles of anti-PD1 therapy to date)，该患者在CAR -T细胞输注后8个月保持临床上的良好状态，在31周时具有外周血和组织中CAR-T细胞持续存在的证据。
综上，在这个I期临床试验中，胸腔内给予靶向MSLN的CAR-T细胞的耐受性良好，没有证据表明有on-target/off-tumor或CAR-T治疗相关毒性，同时证明了以MSLN为靶点的CAR-T细胞的抗肿瘤活性，以及其联合抗PD-1药物显示出令人鼓舞的临床结果。
CAR-T疗法的主要先驱之一Michel Sadelain称这些临床结果“有趣”。他补充道，“这对于CAR治疗实体瘤是个好消息。”
扩大CAR-T治疗舰队
MSK科学家开发了第一个有效治疗癌症的CAR-T细胞，这些原型细胞由称为CD28的活性增强分子构建，并靶向在B细胞白血病和淋巴瘤表面表达的CD19分子。且这种细胞表面分子是CAR的良好靶标，因为它可以在所有的B细胞肿瘤表面找到，但不在其他对生命至关重要的组织中表达。
而间皮素对于CARs来说也是一个潜在的良好靶点，因为它在实体肿瘤癌细胞中大量存在，但在正常组织中表达水平极低。除间皮瘤外，间皮素还在胰腺癌、三阴乳腺癌、肺癌等表面表达。基于此，Adusumilli和Sadelain博士设计了本研究中使用的间皮素特异性CAR。
Adusumilli博士说：“我们对这些临床结果感到鼓舞，与此同时，我们希望这也能够激发CAR -T细胞治疗实体瘤的潜力。”
目前，该项试验仍在开放并招募患者。
参考出处：
https://www.mskcc.org/blog/car-therapy-solid-tumors-passes-early-milestone
https://www.mskcc.org/cancer-care/clinical-trials/15-007
https://plan.core-apps.com/asgct2018/abstract/d959938d-eb06-44e2-8e21-1ba39a2fdcfe
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