生物界「黄金二人组」重新征战CAR-T领域，首次公布体外同种异体细胞平台开发进展丨医麦优企秀
今天是2018年5月26日
农历四月十二
医麦客：引爆下一代CAR-T
2018年5月26日/医麦客 eMedClub/--近日，在芝加哥举办的第21届美国基因与细胞治疗年会(ASGCT)上，这家备受瞩目的细胞治疗领域的新锐 — Allogene首次公开报道了其在研的体外同种异体CAR-T细胞平台的开发进展。
为何要说备受瞩目呢？
因为这是创造了120亿美元收购神话的美国生物医药界的黄金二人组、Kite的创始人、首席执行官Arie Belldegrun，以及其研发执行副总裁兼首席医学官David Chang博士重新征战CAR-T细胞疗法领域的开始。
David Chang(左)和Arie Belldegrun，Allogene的执行总裁Arie Belldegrun博士曾是Kite的创始人及首席执行官，Allogene的现任首席执行官是为Kite的研发执行副总裁兼首席医学官David Chang博士(图片来源 forbes)
在Kite Pharma研发的Yescarta成为首个获FDA批准用于成人癌症治疗的CAR-T细胞产品之际，Arie Belldegrun和David Chang两人则志在打造一下个奇迹——Allogene Therapeutics，改进甚至是颠覆CAR-T细胞疗法。接手辉瑞UCART产品线，获3亿美元现金融资，致力于打造同种异体的“通用型”CAR-T疗法，Allogene已经开始迈向了下一个CAR-T的引爆点。
Arie Belldegrun与David Chang表示，自体CAR-T细胞疗法只是第一步，最终患者需要的是更便宜，更易获得的适用于任何人的CAR-T产品。相比较于极具个性化的CAR-T细胞产品，来源于健康供体的同种异体或“off-the-shelf(现货)”CAR-T细胞可一次性治疗大批患者，与此同时，还能够降低与自体疗法相关的制造风险。
对此，David Chang表示：“我们无需再等待五年，我们可以在五年内实现这一目标。”
由于CAR-T是通过靶向恶性血液肿瘤和实体瘤上的抗原，进而对肿瘤发起攻击。因此需要一个强大而可靠的临床前动物模型来验证可能在健康组织中表达的抗原的安全性，评估潜在的同种异体CAR-T细胞治疗相关的移植物抗宿主病(GvHD)风险。
使用食蟹猕猴(Cynomolgus Macaque)作为动物模型，该公司的研究人员开发了一个可靠的体外平台，可以生成和扩增大量的cyno CAR T细胞。首先通过使用优化的cyno T细胞活化和扩增方案，然后是基于纤维连接蛋白的γ-逆转录病毒双转导阶段，实现了几种CAR-T构建体的最佳和稳定表达。
接下来，通过优化CAR T细胞扩增和配制条件，生产具有改善的CD4：CD8比例，最小强直信号并富集早期分化的CD62L + T细胞的cyno CAR T细胞。用此优化的方案制造的Cyno CAR T细胞在稳定状态条件下显示最小的活化，并且容易通过与目标细胞的共培养而被激活。
基于FMC63(人特异性)的anti-CD19 CAR和基于Ofatumumab(人/Cyno交叉反应)的anti-CD20 CAR被用于生产基于Cyno 4-1BBz的CAR T细胞，作为概念验证模型。 大规模批次的anti-CD19和CD20 cyno CAR T细胞很容易在这种优化的工艺条件下生产并显示出最佳的转导表型。
而且，这些cyno CAR T细胞还显示出针对Raji和Daudi CD19 + / CD20 +淋巴瘤靶细胞的冷冻复苏功能。此外，研究人员已通过TALEN诱导基因编辑T细胞受体α(TRAC)位点在猕猴CAR T细胞中成功实现了T细胞受体(TCR)复合物的失活，敲除效率高达75％，并且把对细胞活性和扩增能力的影响降到最低。
在残余TCR+ 细胞耗尽后，97％的CAR T细胞培养物是CD3-。目前，该公司团队正在进行下一步研究，旨在测试cyno CAR T细胞在Raji小鼠肿瘤模型中的的体内效力，作为支持进入非人灵长类动物的自体和异体概念验证研究的把关实验。 总体而言，这些体外结果表明，cyno CAR T细胞是一种可靠的体外平台，能够在非人类灵长类动物中进行同种异体CAR T细胞安全性研究。
A轮融资中获得了3亿美元现金，同时与辉瑞(Pfizer)、Cellectis以及Servier多家知名生物医药公司达成合作，接手推进辉瑞的CAR-T和UCART产品线。分别为此前授权自Cellectis和Servier的16个临床前CAR-T项目以及授权自Servier的UCART-19项目。根据协议，Allogene将负责美国市场的UCART-19开发和商业化，Servier负责全球其他国家和地区的市场。
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视频来源 Cellectis
UCART产品
其中辉瑞公司获得了Allogene公司25％的股份。而此前辉瑞拥有8%股份的Cellectis，根据此前交易也将继续从中获益，包括高达28亿美元里程碑款项(15个目标产品单个产品1.85亿美元里程碑款)。
参考出处：
https://plan.core-apps.com/asgct2018/abstract/a2c95302-7041-40d6-b40e-edef8a294cb6
http://allogene.com/press-releases
https://www.businesswire.com/news/home/20180514005140/en/