吉利德收购荷兰公司，开发有效针对实体瘤的γδ TCR-T细胞疗法丨医麦新观察
今天是2018年7月21日
农历六月初九
医麦客：γδ TCR-T疗法有戏
2018年7月21日/医麦客 eMedClub/--近日，Gilead的Kite Pharma宣布已经与荷兰的生物技术公司Gadeta签订协议，合作开发基于Gadeta的γδ TCR技术的新型癌症免疫疗法。这也是Gilead致力于研发肿瘤学候选疗法的里程碑事件。
Gadeta成立于2016年，由Baxalta Ventures和Medicxi Ventures领投的700万欧元（810万美元）A轮融资将其推出。
自2016年A轮融资以来，Gadeta一直保持低调，但现在已经重新成为众人瞩目的焦点。相方已经达成协议，Kite能够逐步收购Gadeta的股份，然后再决定是否直接购买这家创业公司。
协议细节：
Kite为研发提供资金支持，一切顺利的话，Gadeta将在未来获得里程碑款项；
Kite获得了Gadeta的股份，在到达某些R&D里程碑后会获得Gadeta的额外股权；
除此之外，Kate将拥有收购Gadeta的独家选择权。
这是Gilead自2017年10月收购Kite以来与Kite有关的另一笔交易。
第一笔交易是Kite以1.75亿美元收购临床前细胞工程初创公司Cell Design LabsCell，里程碑付款高达3.22亿美元。
从那时起，Gilead/Kite就与辉瑞合作进行组合试验，支付1.5亿美元购买Sangamo Therapeutics的锌指核酸酶平台，购买和开设设施并扩大与NCI（美国国家癌症研究所）的现有关系。
这一系列举动反映了细胞疗法对吉利德未来的重要性。尽管Gilead/Kite是第一家推出CAR-T疗法的公司，但显然他们已经意识到Kite在CAR-T中的先发优势可能被一波下一代产品冲走的风险。
面对新产品可能对Yescarta造成的冲击，吉利德希望确保拥有下一代产品的权利。
Gadeta目前仍处于临床前阶段，但他们正准备在2020年进行一项针对实体瘤的关键的临床研究。Gilead/Kite希望Gadeta能给他们带来新的肿瘤学上的机遇。
Gadeta首席执行官Shelley Margetson
Gadeta首席执行官Shelley Margetson说：“我们的目标是开发新型γδTCR细胞疗法，这些疗法有可能使癌症患者受益。我们很高兴获得细胞治疗领域领导者的支持，越来越多的人已经看到了我们的平台和产品重新定义癌症治疗的潜力。”
那么，Gadeta究竟拥有什么技术能获得吉利德的青睐？
Gadeta开发了一个基于Jürgen Kuball教授突破性研究的创新技术平台。目前，Jürgen Kuball教授也在荷兰乌得勒支大学医学中心（UMCU）工作。
Jürgen Kuball教授（图片来源：Tumorimmunology）
该技术平台利用慢病毒转染，得到工程化表达γδ TCR的αβ T细胞（TEGs）。γδ受体通过选择性地感测癌细胞中的代谢变化，表现出增强的抗癌反应性，从而引起血液/实体瘤的广泛识别，同时确保健康组织不受伤害。
因此，TEGs同时具有治疗血液癌症和实体瘤的潜力。
TEG将高亲和力γδ TCR与αβT细胞结合
（图片来源：Gadeta）
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Gadeta的TEG技术平台（视频来源：Gadeta）
TCR-T与CAR-T
过继性免疫疗法领域的主要目标是产生肿瘤反应性αβT细胞，应用于多种癌症患者。为了促进肿瘤反应性αβT细胞的快速产生，已经提出可以用表达编码肿瘤特异性αβTCR或嵌合受体（CAR）的αβT细胞。
事实上，Kite、Juno、Immunocore和Adaptimmune都正在进行TCR-T疗法的研究。
相比于CAR-T细胞疗法，TCR-T同样是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造，然后将其回输到患者体内杀伤肿瘤的细胞疗法，但这两种疗法识别抗原的机制截然不同。
TCR-T与CAR-T细胞疗法（图片来源：Kite）
（1）TCR-T引入的是一个天然存在的T细胞受体（TCR），通过提高TCR的活性，来增强对癌细胞的杀伤力；而CAR-T引入的则是一个由科学家重新设计靶向肿瘤的CAR抗体，已知有可能导致严重的副作用（如细胞因子风暴）。
（2）TCR-T不仅能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，还能识别细胞内的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，这可能使其在治疗实体瘤方面占上风；而CAR-T只能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，具有一定的局限性，不能有效浸润到肿瘤内部，因此在实体瘤上疗效不佳。
αβ TCR与γδ TCR
TCR-T根据表达的TCR类型，可分为αβ TCR和γδ TCR：
（1）αβ T细胞分布广泛，识别抗原具有MHC限制性，既可分化为辅助性T细胞（Th）也可分化为细胞毒性T细胞（CTL）。
αβ TCR是利用α和β肽链构成的异元二聚体来识别由主要组织相容性复合体(MHC)呈现在细胞表面的多肽片段。值得注意的是，MHC分子能够呈现从细胞表面和细胞内蛋白中获得的肽链，也就是说αβ TCR-T，能够靶向细胞内外的多种抗原。
然而，αβ TCR-T细胞也具有一定的局限性，主要是低亲和力、需要特定的HLA配型、MHC限制以及与内源α/β TCR链配对后介导自身反应性的风险。
（2）而γδ T细胞数量较少，约占人类外周血淋巴细胞的1％-10％，发挥免疫监视作用。γδT细胞作为身体的第一道防线之一，它们具有靶向和破坏癌细胞和感染细胞的固有能力。
与αβ T细胞不同，一旦γδT细胞识别出生理自身的改变，它们就能非常快速地响应而不需要通过抗原呈递细胞引发或淋巴系统中的克隆扩增。它们可以立即杀死转化或感染的细胞，吸引常规的适应性免疫系统或自身呈递抗原，以便开始完全发展的全身免疫应答。
通过感应癌细胞特异性表达的应激信号，γδ TCR可以将癌细胞与健康细胞区分开。
Gadeta的TEGs技术
该技术使γδ TCR在αβT细胞中有效表达，介导αβT细胞的肿瘤特异性增殖，并将效应CD8 +和辅助CD4 + αβT细胞广泛浸润到肿瘤细胞中，同时对正常细胞不起作用。另外，CD4 + αβT细胞还可以诱导抗原呈递细胞DC的成熟，加强肿瘤特异性免疫反应。
TEGs在应激或代谢状态下提供了一种具有吸引力的方法，基于此，可开发针对实体瘤潜在有效的细胞疗法。
有趣的是，Gadeta并非唯一一家使用γδT细胞对抗癌症的公司。TC Biopharm和GammaDelta Therapeutics也在利用这些独特的免疫T细胞，但Gadeta似乎是唯一一家将γδT细胞的γδTCR与αβT细胞结合为一体的公司。
另外两家γδT细胞疗法公司
Gilead执行副总裁，肿瘤治疗学和细胞疗法负责人Alessandro Riva在一份声明中说：“我们继续投资支持为癌症患者开发创新细胞疗法的研究方法，很高兴能与Gadeta合作开发其γδ TCR技术。这项研究合作为我们目前研究细胞疗法提供了一个新平台，并进一步深化我们致力于开发创新疗法治疗实体瘤的承诺。”
Alessandro Riva
显然，吉利德为对细胞疗法的霸主地位很感兴趣。
Gadeta的平台有可能将表达αβTCR的常规T细胞与来自γδT细胞的TCR的优势结合起来，后者识别新的癌细胞靶标。
在血液肿瘤和淋巴瘤中，细胞疗法已经证实具有很好的疗效。目前，细胞疗法领域真正令人兴奋的是打破实体瘤的治疗障碍。我们期待该创新疗法能带来实体瘤治疗领域的突破！
参考出处：
https://www.Gadeta.nl/
http://www.bloodjournal.org/content/118/1/50?sso-checked=true
https://labiotech.eu/the-ultimate-review-on-how-biotech-changed-cancer-treatments/
https://www.fiercebiotech.com/biotech/gilead-s-kite-bags-option-to-buy-gamma-delta-startup-Gadeta
https://endpts.com/gilead-brings-medicxis-tiny-Gadeta-into-the-cell-therapy-fold-hunting-a-way-to-pick-the-lock-on-solid-tumors/
https://www.biospace.com/article/gilead-s-kite-and-netherlands-Gadeta-ink-strategic-t-cell-collaboration/
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