Akouos获5000万美元A轮融资，下一代AAV载体基因疗法冲击耳聋适应症丨医麦猛爆料
今天是2018年8月9日
农历六月二十八
医麦客：下一代AAV加入基因治疗梯队
2018年8月9日/医麦客 eMedClub/--8月7日，基因治疗公司Akouos获A轮融资5000万美元，此轮融资由种子投资者5AM Ventures和New Enterprise Associates（NEA）领导，参与的有种子投资者Partners Innovation Fund和新投资者Sofinnova Ventures、RA Capital Management和Novartis Venture Fund（诺华风险投资基金）。
该公司专注于使用基因疗法来恢复和保持听力，致力于开发针对感觉神经性听力损失的基于下一代腺相关病毒载体（AAV）的基因疗法，其由感觉细胞或内耳神经纤维的问题或损伤引起。这种类型的听力损失是大多数新生儿耳聋的原因，并且影响了约25％的老年人（65岁以上），使其成为最常见的听力损失形式，也是所有感觉障碍中最常见的一种。
听力损失是当今医学界面临的最大挑战之一，全球有3.6亿人患有听力损失，但没有FDA批准的治疗方法，这是一个严重未满足需求的领域。
目前，该研究正处于临床前阶段，预计将于2019年向美国食品药品管理局（FDA）提交临床试验申请。该公司预计将利用这笔资金将其领先计划推进到人体首次临床试验，并加速开发多种管线计划，解决其他形式的感音神经性耳聋。
Manny Simons（图片来源：endpts）
Akouos的创始人兼首席执行官Manny Simons在一份声明说：“Akouos有一个独特的机会，可以为患有遗传性听力损失的患者提供世界上第一种精准药物。我们的基因治疗平台可用于恢复和保持具有多种感觉神经性听力损失的个体的听力，从单一基因突变到耳毒性药物暴露，最终可扩展到老龄化社会的更广泛的听力损失。”
下一代AAV载体
腺相关病毒（AAV）载体由于缺乏致病性和具有基因转移的可预测性，在基因治疗中获得了广泛关注。临床中，这些载体已表现出为脊髓性肌萎缩、血友病和遗传性失明等疾病的治疗提供基因转移的能力。
而Akouos使用的是AAV的进化版本，它拥有联合创始人、哈佛医学院眼科教授Luk Vandenberghe博士开发的Ancestral-AAV（Anc-AAV）技术平台。Anc-AAV具有天然存在的AAV及其变体的几个特征，但Anc-AAV是完全人造的，不会在自然界中存在。
与目前正在开发的其它病毒载体相比，Anc-AAV载体平台具有克服先天性免疫力的潜力，以便解决针对更广泛的患者群体的未满足需求的疾病。
其中，Anc80是AAV1,2,3,6,7,8,9和rh.10的推定祖先，也被认为是该技术平台的40,000种新型Anc-AVV组合中最先进的基因治疗载体，并且此前已授权Selecta Biosciences用于特定适应症，包括甲基丙二酸血症。
利用计算机模拟AAV的进化途径（图片来源：Nature）
值得注意的是，常规AAV作为基因治疗载体已被证明具有良好的安全性，但是下一代AAV（例如Anc80L65）尚未在人体中进行评估，因此在广泛应用之前需要仔细研究。
但是临床前结果显示，在小鼠和非人类灵长类动物中，Anc80是临床前研究中安全有效的治疗性基因递送载体。对比天然AAV血清型（AAV1~9），Anc80在内耳细胞中具有更强的靶向性。此外，在视网膜、肝脏、肌肉和其他组织靶标中均获得优异的基因表达水平。
对比其它AVV，Anc80在内耳细胞中具有更强的靶向性（图片来源：Nature）S.Cells：支持细胞 OHC：外毛细胞 IHC：内毛细胞
基于这款下一代AVV载体，Akouos期待通过微创外科手术将突变基因的功能性拷贝递送到内耳细胞，以达到治疗目的。
扩大团队，助力研发
Akouos联合创始人兼首席执行官Manny Simons是一名生物技术专家，曾在基因治疗公司Voyager Therapeutics工作，具有丰富的研发经验，因此他也被寄予厚望。
目前，该公司正在用新的资金扩大管理团队，一些熟悉的生物技术/风险投资高管将加入董事会：基因编辑公司Homology Medicines的首席执行官Arthur Tzianabos和人工耳蜗巨头Cochlear的前首席执行官Christopher Smith。
Akouos科学联合创始人Michael McKenna将担任首席医疗官，他是神经病学家和转化内耳药物递送方法的先驱，最近担任马萨诸塞州耳鼻喉科主任，自2006年以来一直担任哈佛医学院耳鼻喉教授。
从左到右:Arthur Tzianabos、Christopher Smith、Michael McKenna（图片来源：endpts）
此外，Jennifer Wellman将加入该公司担任监管高级副总裁。Wellman是Spark Therapeutics的联合创始人，她领导了Luxturna从IND到BLA的监管策略，Luxturna是美国批准的首个体内基因疗法。
基因疗法治疗耳聋，曙光频现
每个人生下来都有特定数量的耳毛细胞，这些耳毛细胞一旦受损就会导致听力下降甚至丧失，有很多基因的突变会产生有害蛋白从而损伤耳毛细胞。
诺华
制药巨头诺华已将其听力损失的基因疗法推进到早期临床试验，其称为CGF166的基因疗法，是一种含有编码人Atonal转录因子（Hath1）的cDNA的重组腺病毒5（Ad5）载体。该公司表示，耳毛细胞的生长受Atonal控制，该基因可作为一种“主开关”，通常在出生后关闭，而CGF166能将开关拨到“开”位置，从而刺激正常听力所需的毛细胞生长。目前，诺华在正在1/2期基因治疗临床试验中追求这个雄心勃勃的目标。
与此同时，许多学术团体一直在寻求通过载体为听力受损人群提供基因治疗。
波士顿儿童医院和哈佛医学院
耳毛细胞中一个较常见的有害突变就是TMC基因。2015年7月，波士顿儿童医院和哈佛医学院一项研究成果在线发表在Science Translational Medicine期刊上，研究人员利用腺相关病毒（AAV1）作为载体，通过完全敲除TMC基因和部分敲除的两种方法，使得耳聋小鼠模型的前者听力完全恢复，后者听力得到一定程度的恢复。
Broad研究所
2017年12月，麻省理工学院Broad研究所的Daviad Liu领导的研究小组，使用CRISPR-Cas9基因编辑技术成功恢复人类遗传性耳聋小鼠模型的听力。研究中，使用了能特异性敲除贝多芬小鼠模型中的Tmc1突变基因的CRISPR系统，并且以阳离子脂质作为Cas9-gRNA复合物的体内递送系统，该系统不含有DNA，不能复制，能有效的降低基因编辑的脱靶性，大大提高安全性。
Daviad Liu团队将CRISPR成分--Cas9蛋白和gRNA封装在带有正电荷的脂质体中，然后将该脂质体直接注射到小鼠的内耳并被毛细胞所吸收，有效改善人类遗传性耳聋小鼠模型的听力损失。
结语
基因疗法给越来越多的远未满足需求的疾病领域，特别是单基因突变的遗传性疾病带来了希望。在未来，基因疗法可以治愈的疾病肯定非今天可想象，譬如基因疗法先行者Spark Therapeutics的Luxturna作为首个体内基因疗法，获批用于严重视网膜疾病LCA，再有本文中诺华与Akouos公司针对的听力损失适应症。当然，距离临床上的应用还需要的等待，但小编认为基因疗法将会颠覆目前某些疾病的治疗方式。
来源：
https://www.nature.com/articles/nbt.3781
https://www.nature.com/articles/nbt.3801
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(15)00759-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124715007597%3Fshowall%3Dtrue
https://www.addgene.org/68837/
https://www.biospace.com/article/akouos-raises-50-million-series-a-to-advance-gene-therapy-for-hearing-loss/
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