「uniQure VS Spark」B型血友病基因疗法全方位对比丨医麦猛爆料

今天是2018年9月2日

农历七月二十三

医麦客：血友病基因疗法哪家强

2018年9月2日/医麦客 eMedClub/--B型血友病是一种X染色体隐性遗传疾病，患者绝大部分是男性，发病率大约为3.5万分之一。由于患者体内缺乏必要的凝血因子IX（FIX）而造成的凝血功能障碍。目前的治疗方法主要通过输血补充凝血因子，但是患者需要每周多次接受输血，长期输血也会带来许多副作用和很大的经济负担。

上周，荷兰生物技术公司uniQure宣布在其B型血友病基因疗法AMT-061的IIb期剂量确认试验中，已经治疗3名患者的第1名。

IIb期研究是一项开放标签、单臂、单剂量试验，在美国多个中心进行。3名患者将接受2x10^13 vc/kg的单次静脉内（IV）输注，并进行大约6到8周凝血因子IX（FIX）活性的评估，并确认全球III期HOPE-B研究的剂量。预计顶线数据将在今年年底前公布。  

这是uniQure的一个重要里程碑，因为它准备开始其全球III期HOPE-B关键研究的治疗阶段，该研究目前正在招募B型血友病患者，大约50名分类为严重和中度重度的成人血友病B患者将接受为期6个月的引入期。预计将在2019年第一季度开始给药。

uniQure研发管线（图片来源：uniQure）

uniQure表示AMT-061有机会成为第一个进入市场的一次性治疗B型血友病的基因治疗药物。该公司正在与其他B型血友病基因治疗开发者竞争，其中包括Spark Therapeutics，其SPK-9001候选药物正准备转移至辉瑞进行III期试验。

自从前年英国制药巨头Shire取消其收购的基于AAV8递送FIX-Padua的BAX 335疗法以来，Spark和uniQure目前被认为是该领域的领跑者。

正在进行得如火如荼的较量中，不妨先来比较一下双方的实力。

uniQure VS Spark

• Round 1：里程碑时间轴 

uniQure开发的AMT-061和AMT-060是除了FIX编码序列中的两个核苷酸取代之外的相同基因疗法。AMT-061的所有其他关键质量属性预计与AMT-060相当，因为AMT-061使用相同的AAV5衣壳和专有的基于昆虫细胞的制造平台。

AMT-061是建立在AMT-060基础之上的一个新版本，因此根据AMT-060的临床数据AMT-061获得了迅速推进。

• Round 2：载体设计与剂量方面

uniQure和Spark采用的转基因都是FIX-Padua变体，这是一种天然存在的变体，具有单个氨基酸取代（R338L），与野生型FIX相比，其比活性提高约8-9倍。

左图为FIX-Padua变体三维结构，右图显示AMT-061比活性提高（图片来源：uniQure）

2017年10月，uniQure宣布已经从意大利帕多瓦大学著名的血友病专家Paolo Simioni教授那获得FIX-Padua变体的专利家族，该家族广泛涵盖了FIX-Padua变种及其在基因治疗中的应用，用于治疗包括B型血友病在内的凝血病。这个家族包括在美国发行的专利，以及欧洲和加拿大的待批专利申请。

uniQure：AAV5 + FIX-Padua变体

相比较于其他AAV载体，AAV5具有预先存在的中和抗体（NAB）的最低患病率。来自AMT-060的I/II期研究数据也证实了在预先存在的NAB至AAV5的情况下的临床概念验证，表明所有或几乎所有（至少97%）B型血友病患者可以接受AMT-061治疗。

相对于其它AAV血清型，AAV5包含最少的保守序列及中和抗体的阳性率低（图片来源：uniQure）

AMT-061载体基因组（图片来源：uniQure）

长期以来，先前存在的抗AAV NAB的存在对基因疗法的临床应用提出了关键挑战，因为目前NAB筛选阳性的患者通常被排除在治疗之外。

但根据uniQure的研究，在非人类灵长类动物中AAV5可以在NAB存在的情况下成功介导基因转移并且水平高达1:1031。对AMT-060的I/II期试验中接受了治疗在3名接受低剂量治疗的患者中回顾性地检测到抗AAV5 NAB。然而，NAB效价检测呈阳性的所有3名患者均表现出FIX表达增加，尤其是NAB水平最高的患者（滴度1：341）具有最高的FIX活性。没有1名患者在基因转移后经历随时间的肝酶升高、FIX活性丧失或临床相关的T细胞对衣壳的反应。

Matthew Kapusta（图片来源：uniQure）

“这些临床数据显示，出现中和抗体的B型血友病患者可能被认为有资格接受AAV5介导的基因转移，”uniQure首席执行官Matthew Kapusta表示。“这一发展可能会扩大AAV5基因疗法对几乎所有B型血友病患者的适用性。我们相信这些因素有助于使AAV5成为潜在的同类最佳载体，为更多有需要的患者提供更有效和安全的基因疗法。”

III期HOPE-B研究中，uniQure将进行AAV5预先存在的中和抗体的检测，但不会根据其滴度从试验中排除。

Spark: 新型AAV + 优化的FIX-Padua变体

与AMT-061不同，SPK-9001由具有肝特异性向性的生物工程衣壳AAV2（AAV-Spark100），肝特异性启动子和密码子优化的FIX-Padua转基因组成。这样说来，Spark公司不仅对AAV载体进行了优化，同时也对搭载的FIX基因进行了优化。

不利的是，B型血友病患者血清样本中Spark100衣壳的中和抗体（NAB）流行率约为40％，这一点表明SPK-9001的适用人群可能少于AMT-061。

但在剂量方面，SPK-9001扳回一城，其治疗剂量为5×10^11个载体基因组/每千克体重（gc/kg），在目前公布B型血友病基因疗法中最低，包括AMT-061（剂量为2x10^12 gc/kg）。

• Round 3：疗效方面

AMT-060

B型血友病和其他适应症的22名患者中进行的三项uniQure试验中，该公司基于AAV5的基因疗法已被证明通常是安全且耐受良好的。与使用其他AAV衣壳报告的数据不同，在使用AAV5基因疗法的临床试验中，治疗的患者没有经历任何T细胞介导的对衣壳的免疫应答。

在AMT-060的I/II期试验中，获得了5-7%的FIX水平。3名（30%）患者出现了肝脏转氨酶的升高，但FIX活性没有降低。在IIb期和III期试验中，AMT-061将使用FIX-Padua取代之前AMT-060的野生型FIX，有望获得FIX活性水平的大大提高。

SPK-9001

根据2017年12月Spark公布的I/II期试验结果，对前10名成年男性参与者进行了492周的累计随访，单次使用SPK-9001后，平均稳态FIX活性正常值为34％（范围为14-81％）。年度出血率（ABR）降低了97％，从载体给药前的平均每年11.1次出血事件减少到载体给药后每年0.4次（p = 0.02），而FIX浓缩物的使用率降低了99％（p = 0.004）。没有患者出现严重的副反应，包括没有出现血栓以及针对FIX的抗体。

两名参与者发现肝脏转氨酶的短暂增加，会破坏FIX的活性，通过逐渐减少剂量的口服皮质类固醇来解决。

从疗效来说，SPK-9001暂时赢了，但真正的胜负取决于还未公布的AMT-061临床数据。

• Round 4：商业规模制造

AMT-061采用的制造工艺、方法以及质控均与先前的AMT-060一致。AMT-061相比较于Spark 的SPK-9001是占据很大的优势的，因为AMT-061已经有了到位的商业规模制造设备。目前，该公司位于马萨诸塞州列克星敦的制造工厂正在进行临床批次药物的生产。

目前，两家公司都正在进行III期临床试验的招募，随着更多数据的出炉，接下来才是定胜负的关键!

经过4轮的较量，相信大家对两个产品都有比较清晰的定位了。大家都来说说，哪家公司会脱颖而出，率先登陆一次性治疗B型血友病的市场？

参考出处：

https://www.fiercebiotech.com/biotech/uniqure-starts-dosing-pre-pivotal-hemophilia-b-gene-therapy-trial

医麦客以“促进中国创新药转化”为宗旨，将于9月8日在浙江·杭州举行【2018第一届生物创新药临床前研究与临床申报杭州峰会】，竭诚欢迎本领域的专家、从业者和服务商前来学习交流。

点击文末【阅读原文】注册报名

---

参会咨询：187 1783 6231（微信同号）

参展咨询：158 0065 4404

大会邮箱：[e-mail]