科济生物和上海市肿瘤研究所联合发文：靶向CLDN18.2 的CAR-T细胞治疗胃癌极具临床潜力丨医麦优企秀
2018年9月14日/医麦客 eMedClub/--近日，在美国波士顿举行的CAR-TCR 峰会上，CAR-T 细胞免疫疗法研发企业科济生物公布了其在研CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌/胰腺癌的临床数据。
接受治疗的12名患者中，8名患者经历了不同程度肿瘤消退。特别是在一个经过改良的治疗亚组中，按照 RECIST 1.1 标准，6名患者有5名达到客观缓解(其中1名待确认客观缓解)，另外1名达到完全缓解。
临床前研究成果
与此同时，科济生物联合上海市肿瘤研究所、上海交通大学附属仁济医院以及中美冠科生物(Crown Bioscience)在国际顶级期刊 Journal of National Cancer Institute(JNCI) 还发表了关于CAR-Claudin18.2 T 细胞治疗胃癌的临床前研究成果。
论文中指出：靶向Claudin18.2的CAR-T细胞在小鼠模型中可以完全清除胃肿瘤，且没有发生脱靶毒性。
其中Claudin18.2(CLDN18.2)是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症类型的潜在治疗靶点。基于此，科济生物与上海市肿瘤研究所联合开发了国际上首个针对 Claudin18.2 的 CAR-T 细胞。此次研究的目的旨在阐明靶向CLDN18.2的CAR-T细胞是否有可能用于治疗这种致命的疾病。
人源化抗CLDN18.2抗体的开发和表征
CLDN 18.2在正常组织和胃癌组织中的表达谱
24个人正常组织样本中，CLDN18.2只在胃组织中检测到。胃癌组织中，86.7%的样本中检测到CLDN18.2表达并在73.3%的样本中是高表达。转移病灶中，77.4和61.3的样本检测出CLDN18.2的表达和高表达。
构造特异性靶向GLDN18.2的CAR-T细胞
该研究团队构建了一系列的慢病毒载体编码不同的CAR：hu8E5-28Z、hu8E5-BBZ以及 hu8E5-2I-28Z，包括靶向CLDN18.2的scFv、CD28或4-1BB和CD3ζ的胞内信号结构域。
CLDN18.2 CAR-T细胞的体内抗肿瘤活性
基于体外研究中表现出的更强的抗肿瘤活性，研究人员选择了hu8E5-2I-28Z用于PDX模型中抗肿瘤的研究。
在胃癌的PDX模型GA0006和GA0060中，相比较于未转导组(UTD)，接受静脉注射hu8E5-2I-28Z CAR-T细胞注射的小鼠，在第47日和53日，肿瘤都发生了显著的缩小。表明了CLDN18.2 CAR-T细胞能够有效的清除小鼠体内移植的CLDN18.2阳性的胃癌组织。
CAR-T细胞在体内的持久性以及渗透能力
如上一部分展示的C-E图，研究人员通过流式细胞分析了3个小鼠PDX模型在输注CAR-T细胞后第14天的外周血。相比较于未转导组，接受CLDN18.2 CAR-T细胞治疗的小鼠外周血中的CD4+ 和CD8+ T细胞数都发生了显著增长，其中以CD8+ T细胞为主。这表明了CLDN18.2 CAR-T在体内的持久性。
另外，通过免疫染色，研究人员发现：相比较于肿瘤周围没有T细胞存在的未转导组， CAR-T细胞能够很好的浸润到CLDN18.2阳性肿瘤附近。
CLDN18.2 CAR-T细胞的脱靶毒性
人的胃组织中CLDN18.2的高表达类似，小鼠胃组织中CLDN18.2也是高表达，但在接受hu8E5-2I T细胞处理后，小鼠的胃组织和其它器官并没有受到明显的损伤。
综上所述，研究过程中观察到的肿瘤消退且无脱靶毒性进一步证实了CLDN18.2是有临床价值的治疗靶点，同时也证明了CLDN18.2 CAR-T细胞治疗胃癌和其他CLDN18.2阳性肿瘤是有希望的。
另外，将CAR-T细胞工程化以靶向Claudin18.2并在表达高水平的Claudin 18.2的胃腺癌PDX模型(最具转化价值的临床前模型)中进行测试，直接源自患者组织能够反映患者群体中的异质性。
临床初步研究回顾
2017年8月，科济生物支持海军军医大学附属长海医院启动了一项由研究者发起的全球首个针对 Claudin18.2 靶点的胃癌、胰腺癌 CAR-T 细胞临床研究，并开始招募患者。
在该院肿瘤科主任湛先保教授的带领下，截止2018年8月31日，共入组并治疗了12例胃癌和胰腺癌晚期患者，入组时多名患者已有发生多器官转移；令人欣喜的是，经过治疗，CAR-T 细胞在这些患者体内耐受良好；经过一段时间剂量和给药方式等摸索后，在最后采用优化给药方式的亚组，6名患者中有5名达到了客观缓解。
这是 CAR-T 细胞在实体瘤领域里面目前达到的最高比例的客观缓解，可谓是 CAR-T 细胞治疗实体瘤的重要里程碑。
作为该 CAR-T 细胞的设计者，科济生物 CEO 李宗海博士指出：“接下来我们计划在美国推进针对 Claudin18.2 靶点的胃癌、胰腺癌 CAR-T 细胞临床试验，能取得这样的初步突破性成就得益于受试患者及家属的信任，更离不开湛先保教授领衔的临床研究团队持续探索。对于以治愈肿瘤患者为使命的科济团队来说，我们认为这个成就只是一个良好的开端，我们仍将不遗余力、不畏艰难，与优秀的医生团队共同努力、不断探索，最终让更多的肿瘤患者获得更好的治疗手段，达成治愈目标。”
参考出处：
https://globenewswire.com/news-release/2018/09/13/1570386/0/en/CARsgen-Therapeutics-and-CrownBio-complete-CAR-T-study-for-gastric-cancer.html
https://doi.org/10.1093/jnci/djy134