遗传性视网膜疾病基因疗法稳步推进，Nightstar I/II期试验安全性优异，高剂量组响应率达50%丨医麦猛爆料

今天是2018年9月26日

农历八月十七

医麦客：遗传眼疾基因疗法闪光频现

2018年9月26日/医麦客 eMedClub/--总部位于英国伦敦的Nightstar Therapeutics是一家为罕见遗传性视网膜疾病开发治疗药物的临床阶段基因治疗公司。近日，该公司公布了基因疗法NSR-RPGR I/II期试验的初步结果，用于RPGR突变引起的X连锁视网膜色素变性（XLRP）。

高剂量组中，大约一半的患者获得了视力改善，数据鼓励Nightstar将基因疗法NSR-RPGR推进到II期临床试验。

XLRP是一种罕见的X连锁隐性遗传性视网膜疾病，主要影响男性。大约70％的XLRP病例是由于负责产生RPGR的基因突变。RPGR参与维持感光细胞所必需的蛋白质的转运，视网膜细胞中RPGR功能的丧失导致视杆细胞和视锥光感受器逐渐丧失，最终导致患者视力丧失。

据估计，全球RPGR突变引起的XLRP患病率约为4万分之一，相当于美国和五大欧洲市场约17,000名患者。

Nightstar的基因疗法NSR-RPGR由含有密码子优化的cDNA的标准AAV8载体组成，被设计用于在眼内产生人RPGR。这种密码子优化基因的RPGR蛋白表达水平比野生型RPGR编码序列高四倍。此外，密码子优化提供了更高的序列稳定性。

临床数据

该项名为XIRIUS的试验于去年启动，包括剂量递增研究和扩展研究。由六个队列组成，每组3名患者，共18名成年患者，试验中的每位患者接受单次视网膜下注射基因疗法NSR-RPGR。

此次公布的数据来自剂量递增研究前五个队列的18名成人XLRP患者，每位患者其中一只眼睛接受NSR-RPGR，另一只眼睛作为对照。

安全性

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来自队列1-5的15名治疗患者的可用安全性数据表明，NSR-RPGR具有良好的耐受性。在剂量递增研究中观察到与玻璃体切除术或药物相关的不同严重程度和持续时间的不良事件，例如视网膜变化、眼内炎症和视觉障碍。 

未报告与治疗相关的严重不良事件，未观察到早期中断或剂量限制性毒性。在队列4-5的治疗眼中观察到可能抑制功效的轻度药物相关炎症，但在接受额外类固醇治疗的患者中已经挽救了治疗功效。

数据监测委员会（DMC）审查了队列1-5的初步安全性数据，并建议剂量升级至队列6。此外，DMC也未限制剂量递增研究或扩展研究中的儿科入组。

有效性

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在NSR-RPGR治疗后的1个月随访中，两个最低剂量队列对视觉功能没有显著影响，但在三个较高剂量下检测到功效迹象。队列3中的所有三名患者在其治疗的眼睛的黄斑敏感性方面获得显著改善，并且在六个月的随访中持续，未经治疗的眼睛的视力没有检测到改变。这表明NSR-RPGR可能在第三剂量时开始有效。

然而，与队列3的100%响应率不同，队列4-5中都只有1名患者表现出黄斑敏感性的显著改善。此外，这两名患者都接受了第二疗程类固醇以对抗炎症，这也可能是他们取得更好成果的原因。

队列4-5中患有轻度炎症（实际上可能抑制了反应）的其他患者并未接受额外的类固醇治疗。在队列5改善较少的患者中，一名未接受类固醇治疗且轻度炎症，另一名患者的基线黄斑敏感性评分高得多，这意味着“更健康”的患者。

目前尚不清楚为什么响应率在较高剂量时下降，但Nightstar正在收集可能有助于改善治疗效果的信息。

前5个队列的黄斑敏感性测量结果（图片来源：Nightstar）

队列3的随访结果（图片来源：Nightstar）

较高剂量组中观察到的安全性和有效性数据，也为XIRIUS试验进展到扩展研究提供了基础。目前，Nightstar正在继续收集队列1-5的18名受试者和队列6受试者的数据，该组在截止时尚未产生一个月的结果。

该公司计划在2018年第四季度开始进行更高目标剂量的扩增研究，该研究的初步数据将于2019年中期提供。

竞争对手

与此同时，针对RPGR基因突变引起的XLRP基因疗法，Nightstar还有几个竞争对手，分别是来自美国纽约的MeiraGTx和来自美国佛罗里达州的AGTC及其合作伙伴Biogen。因此，Nightstar在积极准备将NSR-RPGR推进到II期临床试验。

MeiraGTx公司正在进行AAV-RPGR在成人和小儿患者的I/II期临床试验。该药已获得FDA和EMA授予的孤儿药资格，以及FDA的快速通道指定。

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年初，AGTC（Advanced Gene Technology Company）与Biogen宣布合作开始基因治疗XLRP的I/II期临床试验，该疗法使用新型重组AAV载体（rAAV2tYF-GRK1-RPGR）递送RPGR载体。8月底，该项临床试验迎来了队列2的第一名患者的入组，AGTC也因此获得Biogen公司的1000万美元里程碑付款。

关于Nightstar

目前，总部位于伦敦的Nightstar正在通过临床开发推动两项临床阶段视网膜基因治疗，使用去年完成的纳斯达克IPO收益。

Nightstar的主要候选产品基因疗法NSR-REP1治疗无脉络膜症（Choroideremia），目前正处于III期临床试验阶段，是首个针对遗传性眼科疾病获得再生医药先进疗法（RMAT）认定的基因疗法。

推出的多项临床试验（图片来源：Nightstar）

无脉络膜症是一种罕见的遗传性视网膜疾病，由于X染色体上CHM基因突变导致REP1蛋白的缺乏，REP1蛋白在消除视网膜细胞的废物中起作用。无脉络膜症发病率为5万分之一，目前美国的患者人数约为7,000人，每年新增80个病例。

无脉络膜症患者的视界：随着时间的推移而进展，从夜盲开始，最终患者视力几乎完全恶化。（图片来源：Nightstar）

Nightstar研发管线（图片来源：Nightstar）

凭借两款临床阶段的基因疗法，并且在为数不多的III期基因治疗临床试验中占有一席之地，Nightstar当之无愧地成为了视网膜疾病基因治疗的开拓者和领导者。我们可以期待即将到来的基因疗法可以帮助更多的遗传性视网膜疾病患者，特别是罕见形式的遗传性失明。

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参考出处：

https://labiotech.eu/medical/gene-therapy-genetic-blindness/

https://www.fiercebiotech.com/biotech/nightstar-posts-early-phase-data-retinal-gene-therapy

https://seekingalpha.com/article/4202193-nightstar-therapeutics-keep-eyes-peeled-september-catalysts

http://ir.nightstartx.com/news-releases/news-release-details/nightstar-reports-positive-proof-concept-data-dose-escalation