当传统CAR-T装上“安全开关”，Bellicum或为细胞治疗提供更好解决方案 | 医麦猛爆料
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医麦客： Bellicum“安全开关”技术引人注目
2018年12月18日/医麦客 eMedClub/--2018年12月13日至16日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2018免疫肿瘤大会（Immuno-Oncology Congress 2018）（简称：ESMO-IO）于瑞士日内瓦举行。大会吸引了上千名基础、转化医学和临床研究者，免疫学家，肿瘤医师及其他相关从业者参会，各项学术报告引人注目。
14日，Bellicum，一家临床阶段的生物制药公司，在大会上公布了其在研CAR-T产品BPX-601在晚期胰腺癌1/2期剂量递增研究中第1部分的初步结果。
BPX-601是Bellicum的GoCAR-T系列产品候选药物，目的是治疗表达前列腺干细胞抗原（PSCA）的多种恶性实体瘤，包括前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、食道癌和胃癌。
（图片来源：Bellicum）
研究概述
在总共12名表达PSCA的晚期转移性胰腺癌患者中，用递增剂量的BPX-601细胞产品进行治疗。其中9名患者在BPX-601治疗后接受单剂量的rimiducid，以评估其对细胞扩增和持久性的影响。该研究中的患者仅接受了环磷酰胺预处理。
数据结果
未经rimiducid的BPX-601给药导致T细胞扩增有限且无法持续存活。
单剂量rimiducid的BPX-601给药后7天，4名患者T细胞显著扩增3倍至20倍，3名患者T细胞存活时间超过3周，有2名患者肿瘤缩小率超过20％。
BPX-601耐受性良好，在初始细胞剂量递增时未报告CRS或神经毒性。
Bellicum Pharmaceuticals, Inc (NASDAQ：BLCM)，成立于2004年，是一家位于美国休斯敦的专注于发现和研制治疗各类癌症的创新细胞免疫疗法的生物制药公司。
Bellicum的核心技术是CID技术平台（化学诱导的二聚体化技术），在该平台的基础上，Bellicum 开发了一系列显著降低细胞因子风暴副作用的免疫疗法。通过给信号域引入并结合特殊设计的CID，给CAR-T疗法添加一个分子开关rimiducid来控制信号通路的开闭，使得细胞疗法变得更可控，从而解决了个体差异大、剂量难以控制、易出现严重副作用等问题，对治疗效果进行质量调控。
CID技术平台（图片来源：Bellicum）
如上图所示，通过病毒载体，将特定DNA的分子导入靶细胞，使靶细胞表达CID蛋白。CID蛋白包括信号区域和结合区域，rimiducid分子没有和CID结合区域结合起来的时候，信号是关闭的。当与CID蛋白结合区域结合成二聚物后，二聚物会开启下游信号的级联反应。
显然，这个被信号蛋白修饰的小分子开关不是由自然的上游信号触发，而是通过导入rimiducid小分子到患者体内触发。
以CID技术平台为基础，该公司针对不同的细胞免疫治疗方法建立了相适应的分子开关技术：
CaspaCIDe
CaspaCIDe是用来消除毒性细胞的安全开关技术，主要应用在造血干细胞移植和TCR治疗的候选药品中，如BPX-501、BPX-701。如果患者在治疗中出现了严重的副作用，rimiducid分子将会激活CID分子上的Caspase-9信号域，从而消除全部或部分的毒性细胞，减轻治疗中的严重副作用。
GoCAR-T
不同于CIDeCAR技术，GoCAR-T技术将修饰细胞的共刺激信号MC与抗原识别域分离，转移到一个由rimiducid分子单独控制的区域，改变了传统的CAR-T技术模式。这种GoCAR-T细胞只有在癌细胞表面抗原和rimiducid共同作用下才能够被完全激活。这种技术的目的是通过控制rimiducid的注射量来调控CAR-T细胞的活化程度。该技术应用于BPX-601候选产品。
两种开关技术（图片来源：Bellicum）
开关技术的设计，主要是依靠以下两种信号分子产生效果：
Caspase-9
细胞凋亡信号通路的启动酶，激活后会产生信号级联反应，包括最终导致细胞凋亡的Caspase-3的活化。
MyD88/CD40(MC)
激活和增殖的信号分子。MyD88蛋白在细胞受到压力、生长因子、细菌或病毒刺激后发挥作用，CD40是在抗原呈递细胞中发现的一种共刺激蛋白，先前，MyD88和CD40的作用在树突状细胞治疗中已有研究，Bellicum的新技术把它们应用到了以T细胞免疫疗法中。
BPX-501
BPX-501是目前Bellicum发展最快的细胞疗法药物，这种药物主要用于造血干细胞移植（HSCT）患者出现的移植物抗宿主病（GVHD）。目前该药物在单倍体造血干细胞移植上拥有良好的初期数据。Bellicum先导产品BPX-501已经在儿童白血病、淋巴瘤和遗传性血液病单倍体造血干细胞移植治疗中取得了良好的早期结果。
单倍体造血干细胞移植往往伴随GVHD风险，其中单倍体半相合移植GVHD风险更大。在单倍体半相合移植治疗中通常需要去除T细胞来减少移植物抗宿主病的风险，但缺乏供体T细胞会导致移植病人的感染率增加。加入BPX-501可以降低感染率、缩短住院时间，获得更好的治疗效果。
BPX-501利用专有的CaspaCIDe安全开关技术，导入rumiducid激活剂，控制消除有毒性的T细胞，成功解决了医生不愿进行高GVHD风险的单倍体半相合移植的问题。
欧洲委员会和美国食品和药物管理局（FDA）授予了BPX-501和rimiducid联合疗法的孤儿药资格。
BPX-601
BPX-601药物目前开展了实体瘤CAR-T免疫治疗的1期治疗计划。它是公司GoCAR-T系列产品的候选药物，目的是治疗表达前列腺干细胞抗原（PSCA）的多种恶性实体瘤，包括前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、食道癌和胃癌。
BPX-701
BPX-701是一种用于急性髓细胞白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）TCR细胞免疫治疗的候选药物，它的靶点是黑色素瘤特异性抗原。
研发管线（图片来源：Bellicum）
综上， Bellicum专有的“安全开关”技术给目前细胞治疗发展过程中所遇到的难题提供了很好的解决方案，我们也期待着其后续临床进展顺利，早日为众多患者带来安全有效的治疗方案。
参考来源：
http://ir.bellicum.com/node/8931
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