未经PD-1治疗和PD-1治疗无疗效的转移性黑色素瘤患者在TIL治疗中获益显著丨医麦猛爆料

今天是2018年12月18日

农历十一月十二

医麦客：肿瘤浸润淋巴细胞表现优异

2018年12月18日/医麦客 eMedClub/--随着对PD-1/PD-L1通路在肿瘤细胞免疫逃逸的更多了解,研究者以及药企对 PD-1/PD-L1抑制剂的研究热情一直很高。目前FDA已经批准了5种PD-1/PD-L1药物，分别是Keytruda（默克）、Opdivo（Nivolumab，百时美施贵宝）、Tecentrip（Atezolizumab，罗氏）、Bavencio（Avelumab）、Imfinzi（Durvalumab）。

更有昨天国家药品监督管理局有条件批准首个国产PD-1单抗——特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）上市。这是我国企业独立研发、具有完全自主知识产权的生物制品创新药品，用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。

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PD-1/PD-L1药物在被称为神药的同时，仍然有其鞭长莫及的时候。针对PD-1/PD-L1药物无法获得或者不反应的情况，细胞免疫疗法或能弥补空位。

接下来，就来看看Rosenberg博士（国家癌症研究所NIC外科主任）对肿瘤浸润淋巴细胞疗法治疗未接受检查点抑制剂治疗的患者的研究以及Amod Sarnaik（坦帕莫菲特癌症中心医学博士）在II期C-144-01试验中肿瘤浸润淋巴细胞疗法治疗既往治疗的患者的研究。

Steven A. Rosenberg（图片来源：irp.nih.gov）

史蒂芬A.罗森伯格（生于1940年8月2）是美国癌症研究人员和医生他率先开发了免疫疗法，该疗法首次实现了有效的免疫疗法和基因疗法的开发。他是第一个成功将外源基因插入人体的研究员。

未经PD1药物治疗的患者

Rosenberg博士汇报了没有接受检查点抑制剂治疗的194例转移性黑色素瘤患者的研究情况。这些患者的中位随访时间接近7年。

通过单次输注肿瘤浸润淋巴细胞，观察到的客观反应率为55％，完全反应率为24％。在46名完全反应者中，2名患者复发（19个月和27个月）。反应持续14至152个月。

Rosenberg博士表示，“细胞过继疗法可以介导难以治愈的转移性癌症患者的持久性消退。所有患者的总生存率为39％，但有2名反应者复发。我们对此研究已超过10年，所以很可能这对于转移性黑色素瘤患者是一种治愈性疗法。肿瘤浸润淋巴细胞的过继疗法似乎能够消除黑素瘤细胞。”

PD-1药物治疗无效的患者

Sarnaik博士在多中心II期研究对既往治疗的患者进行了评估。评估了47例无法切除的晚期黑色素瘤患者的冷冻保存的自体肿瘤浸润淋巴细胞治疗（LN-144，lifileucel），这些患者至少接受过一次治疗（平均3.3次）且肿瘤负荷相对较大。所有患者针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的药物有疾病进展，并且BRAF突变患者也对BRAF和/或MEK抑制剂有疾病进展。

结果显示，大多数未从PD-1抗体中获得临床益处的患者对这种过继细胞疗法有反应。

47名连续输注患者中有18名（38％）观察到调查评估的客观反应，其中1名患者完全缓解。另外18名患者病情稳定，疾病控制率为77％。

7名患者（15％）患有进行性疾病。 4名患者尚未评估。中位反应持续时间为6.4个月，持续反应为1.3至14个月。在43名可评估患者中，72％的患者肿瘤负荷减轻。

Sarnaik博士表示， “临床上有意义的反应得到证实，反应时间相对较短，平均为2.4个月。除了1名反应者外，所有反应者都对之前的抗PD-1治疗没有反应。”

与包括非清髓性化疗的治疗方案一致，血液学毒性常见，包括血小板减少、中性粒细胞减少以及贫血。≥3级不良反应发生情况分别占80.9％、53.2％和53.2％，其他不良反应与一般过继细胞治疗和IL-2给药一致。

不良反应早期最严重地发生，通常在淋巴细胞减少和高剂量IL-2给药的时候。这些副作用在2周后减少，同时反映了单次治疗的优势。

Sarnaik博士表示，“初步数据支持lifileucel自体肿瘤浸润淋巴细胞可作为转移性黑色素瘤患者有效且耐受良好的治疗选择。我们已经证明，对PD-1抗体治疗不反应的患者可以获益。”

制造过程

LIFILEUCEL在22天内生产。患者肿瘤的一部分被送到中央制造场所，在那里它们经历碎裂并与白细胞介素-2（IL-2）一起培养，这促使肿瘤浸润的淋巴细胞离开肿瘤并建立起来。产生的肿瘤浸润淋巴细胞被过度刺激，并且在扩增后将它们收获，浓缩，冷冻保存并运送到参与的位点。患者接受非清髓性淋巴细胞清除，然后接受最多6剂IL-2（或耐受）。然后将Lifileucel解冻并输注。

结语

可能还需要更长的随访时间来看到更完整的反应数据，以验证肿瘤浸润T细胞免疫疗法在没有其他治疗选择的患者的晚期治疗中的良好表现，并造福更多的适应症患者。

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参考出处：

http://www.ascopost.com/issues/december-10-2018/using-tumor-infiltrating-lymphocytes-to-treat-metastatic-melanoma/

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