《峰客》专访科医联创：通过技术创新进行差异化竞争，以驱动自身发展
今天是2018年12月21日
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医麦客：创新驱动发展
2018年12月21日/医麦客 eMedClub/--细胞治疗，改变了人类疾病的治疗方式，由过去重复的症状控制转为一次性的治愈，慢慢成为更多患者的治疗选择，在宏观角度上，更是引领生物医学技术变革的前瞻性技术。
CAR的诞生不仅仅催生了CAR-T这位以“钥匙+尖刀”为指导原理的神秘杀手，同时也为科学家们带来了更多对抗肿瘤的创新思路。目前在全球已有两款药物获得FDA的批准上市，分别是诺华的Kymriah和凯特的Yescarta，中国有多家公司产品进入临床申报或处于已获批阶段，虽然起步较晚，但颇有弯道超车之势！
上海科医联创生物科技有限公司（Shanghai Biomedunion Biotechnology Company Co.,Ltd，以下简称：科医联创），就是这样一家以细胞治疗技术研发及产业化为核心的国家级高新技术企业。
科医联创由创始人、董事长吴国祥先生于2010年在上海以6000万元注册资本创立，在“上海国际医学园区”内建有符合国家标准的GMP实验室与先进的医学检验所，通过在干细胞治疗技术、免疫细胞治疗技术、组织工程技术、细胞抗衰老技术等领域的持续深耕创新，为海内外患者提供最先进的生物医学技术服务。
（图片来源：科医联创）
医麦客传媒作为中国生物医药产业新媒体的新锐力量，一直关注并推动生物医药产业的发展。
近日，医麦客传媒旗下《峰客》栏目记者，医麦客创始人王海峰专访了科医联创免疫细胞与组织工程技术总监刘根桃博士，针对细胞治疗技术研发及产业化等战略问题进行了详细的沟通交流。
刘根桃博士（图片来源：科医联创）
刘根桃博士，同济大学医学院兼职教授，博士生导师，同济大学转化医学高等研究院和上海市肺科医院转化医学中心双聘研究员、美国临床病理学会临床免疫学专家、上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会常务委员，国际知名的肿瘤干细胞研究专家，主要研究方向是肿瘤干细胞与肿瘤免疫细胞治疗以及人源化动物模型的构建。
刘博士曾长期在美国加州大学洛杉矶分校西奈医学中心从事树突状细胞癌症疫苗及肿瘤干细胞的转化医学及临床试验工作，并担任该中心研究科学家（Research Scientist），于葛兰素史克（GSK）研发中心任资深科学家(Principal Scientist）。至今有五项授权发明专利，发表SCI论文50余篇，论文被引用次数超过5000多次，其中2006年在《Molecular Cancer》上发表的一篇有关肿瘤干细胞抗药性方面的论文，至今已被引用1500多次。
刘博士曾在《Stem cells and Cancer》专著中的一个章节里明确提出"针对肿瘤干细胞的抗化疗和抗放疗的特点，免疫治疗将是清除肿瘤干细胞的有效手段"。目前主持多项国家自然科学基金面上项目，专注于肿瘤干细胞耐药机制及干性维持的基础研究以及靶向肿瘤干细胞特异性相关抗原的新型CAR-T细胞和新型癌症疫苗的研究。
在2016年，为了尽快将科技成果快速转化为临床上可应用的技术和产品并造福广大的癌症患者，刘博士带着多项专利技术，加盟上海科医联创生物科技有限公司担任免疫细胞与组织工程技术总监一职。
刘博士介绍道，科医联创覆盖了领域内多条前沿赛道，包括CAR-T、NK、PD-1、高通量测序、数字PCR、CTC及ctDNA检测、肿瘤细胞药敏检测等等。
在CAR-T细胞治疗上，科医联创旨在攻克恶性实体肿瘤，并要在实际临床应用中保持较高的缓解率。目前该技术已经进入临床阶段，正与同济大学附属医院、长海医院、长征医院等多家医疗机构合作展开临床研究。
在NK细胞疗法上，科医联创与美国Emory大学合作开发了稳定表达IL-21等5种NK激活扩增有关的因子或蛋白的滋养细胞培养技术，使得NK细胞表面免疫检查点被抑制，2～3周可扩增1000倍，抗肿瘤活性是传统NK细胞的几倍乃至几十倍。该技术目前应用在预防肿瘤术后复发，已经入驻海南博鳌医疗先行区开展试用，并被日本和俄罗斯许可使用。
而在干细胞赛道上，科医联创的选择性培养技术，能选择性扩增多种类型的干细胞，防止成纤维细胞污染，培养的干细胞纯度达到95%以上，并通过独有的质控及鉴定技术区分干细胞与成纤维细胞。
免疫细胞平台（图片来源：科医联创）
刘博士表示，如今，国内的CAR-T领域打得火热，已批准7张CAR-T临床批件。所有的CAR-T研发公司都在铆足劲力争上游。科医联创在细胞治疗领域起步虽然稍晚，但也有自己独特的战略布局。
在未来几年，公司会把主要精力放在CAR-T的研发上，同时要保持创新的思路，发展核心竞争力，以求获得跨越式发展。
同时，刘博士还指出，在研发过程中，一定要注重相关知识产权与专利保护问题。在这个市场竞争异常激烈的环境下，不能只是简单重复以往的研究，而是要沉下心来，积极开展具有知识产权的原创性内容，让真正的有创新性、疗效性的细胞治疗技术走上临床。
科医联创主要知识产权（图片来源：科医联创）
纵观科医联创的研发管线，一项明星产品——新型IL-2突变体，惹人注目。
IL-2(Interleukin-2 )，是一种白介素，是由T细胞分泌的免疫细胞生长因子。该因子在T细胞和NK细胞的激活，增殖和生存维持中具有非常重要的作用。
IL-2
刘博士说，高剂量的IL-2治疗黑色素瘤和肾细胞癌效果非常好，但是，宛如一把双刃剑，高剂量的IL-2也会引起较为严重的副作用。近年来研究发现，低剂量的IL-2 会抑制免疫反应，促进肿瘤逃逸，也不适合治疗肿瘤。IL-2在临床上的应用前景被剂量和毒副问题大大限制，进退两难。
经过系统性的研究发现，IL-2的受体（IL-2R）包含3条多肽链：α链、β链、γ链，只有同时表达时与IL-2的亲和力最高。而正是IL-2R 的α链是导致IL-2在低剂量诱导调节性T细胞，而在高剂量时导致严重毒副作用的根源所在。
明确这一原理后，科医联创联合美国马里兰大学和UCLA，根据IL-2受体的三维空间结构，通过氨基酸定点突变，研发了一种新的高效、低毒的IL-2突变体。这种突变体与α链受体结合力很低，但β链和γ链的受体结合不受影响，因而大大降低了IL-2的毒副作用。
刘博士介绍到，这项研究成果已在Nature出版集团旗下的杂志《Cell Death and Disease》上发表。
（图片来源：Cell Death and Disease）
动物实验表明，新型IL-2突变体对CD4、CD8和NK细胞具有高效的激活和促进细胞增殖的功能，能显著增强CD69, CD183和CD54的表达，在体外具有强大的杀瘤能力。
最重要的是，新型IL-2突变体不会对肝脏和肺组织造成严重毒副作用。目前，低毒且高效新型IL-2突变体制备技术已获得国家专利。
在此次专访中，刘博士还透露，目前科医联创正在研究将新型IL-2突变体与PD-L1疗法联合应用肿瘤治疗，目前处于临床前研究阶段。
“新型IL-2突变体与PD-L1联用，是我们创新研发思维的一个代表性体现，在这个疗法中，既有有启动，又有刹车，可谓是强强联合！”
自1994年，肿瘤干细胞首次被研究人员在急性骨髓性白血病中鉴定并分离出以来后，在绝大部分的癌症中都能被鉴定出它的身影。多种肿瘤系统中，肿瘤干细胞可能是常规治疗无效或低效以及肿瘤复发或转移的元凶！
刘博士从2002年开始，就已经着手神经胶质瘤的肿瘤干细胞研究，并成功证明了CD133是肿瘤干细胞的表面标志物，随后进一步鉴定了CD133上HLA-A2限制性的抗原表位并申请了专利。
通过肿瘤干细胞相关抗原来制备特异性的效应T细胞来治疗肿瘤，这或将从根本上清除这群抗化疗和抗放疗的肿瘤干细胞。
“虽然不同类型的肿瘤干细胞表面有不同的表面标志物，但几乎所有的肿瘤干细胞都有一组控制着干性维持的基因。而且这些基因本身就是能够被T细胞识别的肿瘤抗原，这为通过免疫细胞治疗清除肿瘤干细胞提供了坚实的理论基础！”
基于这些原理，科医联创体外诱导CSC-CTL，靶向肿瘤干细胞表面抗原，以及肿瘤干细胞干性维持基因，双管齐下，达到消除肿瘤干细胞的目的。
刘博士表示，目前他的研究团队已经发现了一个存在于肿瘤干细胞高表达的靶点，在体外和动物实验中，利用该靶点制备的T细胞具有良好的抗肿瘤活性。
在本次专访的尾声，就基础研究与推动转化的兼顾问题，刘博士也作了入木三分的分享与解答。
尽管目前CAR-T细胞治疗在安全性、商业化、实体瘤治疗以及监管等方面仍存在诸多挑战，但是辩证来看，挑战亦是机遇！除疗效外，对CAR-T毒副作用的预防和处理也成为决定该技术能否上市的关键因素。避免肿瘤抑制和逃逸、增强输送能力和特异性成为新型CAR设计的目标。
这也就意味着，不能只是简单重复以往的研究，要保持创新的思路，开展具有知识产权的原创性设计，发展核心竞争力，以求获得跨越式发展。
CAR-T治疗目前还属于个性化治疗，未来上市后的商业化阶段自动化与智能化是大趋势。随着技术不断进步，CAR-T治疗也将逐渐走向成熟。
刘博士衷心表示，希望国内的CAR-T研发企业能够避免同质化布局，要尽量通过技术创新来差异化竞争，以驱动自身发展，以求成为全球化细胞治疗领军企业！
专访合影（左：刘根桃 右：王海峰）
参考来源：
http://www.biomed-union.com/sy
http://khnews.zjol.com.cn/khnews/system/2018/09/14/031143963.shtm l
https://www.36kr.com/p/5159970
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