Nature子刊：安德森癌症研究中心最新发现FGL2蛋白可能是胶质母细胞瘤的有效靶点丨医麦猛爆料
2019年1月29日/医麦客 eMedClub/--胶质瘤是常见的颅内肿瘤，其中恶性程度最高的是胶质母细胞瘤。异常的快速增殖、极强的浸润性及高度异质性是胶质母细胞瘤的典型特征。患者的平均中值生存期仅为一年左右。
在对胶质母细胞瘤的研究中，上皮-间质样转化（EMT-like）机制是研究热点，EMT-like是一个上皮特性受损而间质特性增强的过程，在恶性胶质瘤侵袭和迁移过程中发挥着重要作用。因此，探索上皮间质样转化在GBM侵袭迁移中的作用机制对于制定新的有效的治疗策略具有重要意义。
在上皮-间质样转化（EMT-like）机制的研究中，很少有研究表示免疫调节基因在肿瘤细胞中的表达将会影响脑肿瘤的进展。
德州大学安德森癌症中心最近的一项研究发现，纤维蛋白原样蛋白2(FGL 2)在胶质瘤干细胞和原发性胶质母细胞瘤(GBM)细胞中高度表达，并抑制了CD 103 树突状细胞分化，为抑制脑肿瘤中FGL 2的治疗提供了理论依据。该文章发表在Nature Communications上，题为“FGL2 promotes tumor progression in the CNSby suppressingCD103+ dendritic cell differentiation”。
纤维蛋白原样蛋白2(Fgl 2)是由巨噬细胞、T细胞和肿瘤细胞表达的一种膜结合蛋白或分泌蛋白，具有凝血活性或免疫抑制功能，通过促进肿瘤血管生成或诱导上皮间充质转移促进乳腺肿瘤的进展。
为了进一步研究FGL2在GBMs中表达的细胞来源，研究人员对正常细胞和胶质瘤干细胞(GSCs)等不同类型的细胞进行了定量Western blotting。FGL 2在正常神经元细胞(HCN-1A)、内皮细胞(HMVEC-L)和人外周血单个核细胞(PBMCs)中相对于GSC表达量少。从新鲜的体外GBM标本中提取的单细胞悬液显示，FGL 2主要在表达胶质细胞特异性标记物GFAP的胶质瘤亚群中，表达占GFAP的43.3±14.3%。这些数据累积表明，在GBM中，FGL 2的主要细胞来源是肿瘤细胞和GSCs。
考虑到在GBM细胞中FGL 2的异质性但典型的高水平表达，研究人员分析FGL 2在脑肿瘤进展中的特殊作用，利用CRISPR/Cas9技术构建稳定的FGL2KO肿瘤细胞株，将胶质瘤中表达FGL 2的基因完全敲除(GL 261-FGL2KO)。小鼠移植GL261肿瘤细胞(GL261-Ctrl) 后快速产生肿瘤并死亡，相比之下免疫能力强的小鼠，包括野生型(WT)和FGL 2-/-，植入GL 261-FGL2KO肿瘤细胞后存活，说明肿瘤细胞内固有的FGL 2促进肿瘤的进展。
为了理解FGL2KO肿瘤细胞介导的抑制小鼠肿瘤进展的机制，在免疫缺陷小鼠中研究了GL261- Ctrl和GL261- FGL2KO肿瘤的进展。研究表明，FGL2KO介导的肿瘤抑制依赖于CD8 T细胞的作用。
接下来经过一系列的试验，分别一步步证明了CD103 + DCs的积累增加了CD8 + T细胞反应、FGL2通过阻断GM-CSF信号传导来抑制CD103的诱导等结果。（此处不一一赘述，感兴趣的读者可以查看文献）。
研究结果表明，肿瘤细胞分泌的FGL 2是抗原递呈CD 103 + DCs分化的主要抑制因子，通过阻断粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)信号转导和脑内的T细胞功能发挥作用。相反，FGL2KO宿主(FGL2−/−)对FGL 2阳性肿瘤的抑制作用不明显，说明肿瘤细胞表达的FGL 2是肿瘤免疫的重要靶点。
以往的研究认为脑肿瘤进展与癌基因激活和肿瘤抑制基因失活有关; 然而，遗传和表观遗传突变并不是GBM进展的唯一原因，一些免疫调节剂同样影响脑肿瘤进展，特别是在某些组织和环境中是脑肿瘤进展的关键调节因子。
GBM与黑色素瘤及肺癌不同，不会引起强大的T细胞免疫反应，并且到目前为止，免疫疗法对它仍然无计可施。GBM被认为是免疫学上“冷肿瘤”，这可能是由于肿瘤精细化的免疫抑制因子所导致。
该文章第一作者Jun Yan博士表示，肿瘤细胞中存在的FGL2控制着一组特异性的树突状细胞，可激活T细胞。更具体地说，从肿瘤细胞分泌的FGL2阻止CD103树突细胞的特殊亚群的分化，所述CD103树突细胞是触发肿瘤杀伤T细胞活化所必需的。该研究还表明，这些树突状细胞要想激活T细胞必须找到通往中枢神经（CNS）肿瘤微环境的途径。”
安德森癌症中心Heimberger博士表示：“这项研究很重要，因为它表明免疫系统必须在中枢神经系统和肿瘤的相互作用中才能发挥作用。以前，这种相互作用只被认为在淋巴结等特殊免疫器官中是必要的。它还显示了一种新的免疫抑制机制，这种机制以前没有被描述过，它进一步支持了FGL2对这种疾病的重要性。”
Amy B. Heimberger（图片来源：安德森癌症中心）
该研究由美国国立卫生研究院（CA203493，CA127001和CA016672）资助。
参考来源：
https://www.nature.com/articles/s41467-018-08271-x
https://www.biospace.com/article/md-anderson-study-shows-fgl2-protein-may-be-an-effective-target-for-glioblastoma/
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