17亿美元！Neurocrine获Voyager授权治疗帕金森病AAV基因疗法，严重神经系统疾病或成下一蓝海 | 医麦猛爆料
2019年1月30日/医麦客 eMedClub/--29日，Voyager Therapeutics（以下简称：Voyager）与Neurocrine Biosciences（以下简称：Neurocrine），宣布达成战略合作，将共同致力于基因疗法项目的开发与推广以及后期商业化。
据悉，Neurocrine将从Voyager获得以下基因疗法项目的发展和商业化权利：治疗帕金森病（Parkinson’s disease, PD）的VY-AADC疗法、治疗弗里德赖希共济失调（Friedreich’s ataxia）的VY-FXN01疗法，除此之外还有两个有待确定的项目权利。
相应的，Neurocrine将支付Voyager1.65亿美元（包括1.15亿美元的预付款和5000万美元的股权投资，每股旅行者价格为11.96美元），同时为VY-AADC的Ⅱ/Ⅲ期临床和VY-FAX01的Ⅰ期临床提供研发资助。在后期，Voyager可以根据研发、监管和推广进度收获高达17亿美元的里程碑付款！
此次合作，Neurocrine利用自身在神经科学、药物开发以及商业化方面的超高水准，加持Voyager的创新基因疗法，强强联合，为严重神经系统疾病的提供颠覆性的治疗新选择！
Voyager Therapeutics
专注于严重神经系统疾病
Voyager成立于2013年，总部位于剑桥，华人学者高光坪博士是联合创始人之一。该公司与AbbVie（艾伯维）、Sanofi（赛诺菲）等都签有战略合作协议。
Voyager专注于为患有严重神经系统疾病的患者开发治疗方法，选择并优化腺相关病毒（AAV）载体，为治疗不同疾病的基因疗法找到最匹配的递送工具。除了已经进入Ⅱ期临床阶段治疗PD的VY-AADC疗法之外，还包括：VY-SOD101，用于单基因形式的肌萎缩侧索硬化症（ALS）；VY-HTT01，用于亨廷顿氏病；VY-FXN01，用于弗里德赖希的共济失调；Tau计划，用于治疗tau蛋白病，包括阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹和额颞叶痴呆；和VY-NAV01治疗严重的慢性疼痛。
此次与Neurocrine的合作，就包含VY-AADC、VY-FXN01以及两项未定项目。
Voyager研发管线（图片来源：Voyager）
有望攻克帕金森的VY-AADC
备受期待
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是仅次于阿兹海默病的第二大常见慢性进行性神经退行性疾病，影响了全球近1000万人。据估计，我国65岁以上人群的帕金森综合征患病率为1700/10万，70岁以上患病率为3%~5%，每年新发病例近10万人。随着全球老龄化的加剧，罹患该疾病的人数还有可能进一步增加。
帕金森病的进行性运动症状很大程度上是由于黑质中的多巴胺神经元死亡，这是中脑的一部分，它将左旋多巴转化为多巴胺，其中一步中由芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）催化。然后，黑质中的神经元将多巴胺释放到多巴胺受体所在的壳核中。在帕金森病中，黑质中的神经元变性，壳核中的AADC明显减少，这限制了大脑将口服左旋多巴转化为多巴胺的能力。
Voyager曾在美国神经病学协会第143届年会（ANA 2018）上，公布了VY-AADC针对晚期帕金森病的1b期临床试验数据。结果表明，帕金森病患者的症状有改善的早期迹象，效果持续36个月，并且耐受性良好。
VY-AADC由编码AADC转基因的腺相关病毒-2（AAV2）组成，通过一次性的壳核注射，旨在将AADC基因直接传递到多巴胺受体所在的壳核神经元中，绕过黑质神经元并使得壳核的神经元表达AADC。
腺相关病毒（图片来源：Voyager）
因此，VY-AADC有可能持久地增强内源性和外源性左旋多巴向多巴胺的转化，并单次给药后通过恢复患者的运动功能和改善症状，提供临床上有意义的改善。
- 根据EvaluatePharma的预测，VY-AADC在2024年全球销售额最高的基因治疗项目中位列第八。
- 18年6月，FDA授予该疗法治疗帕金森病的再生医学先进疗法（RMAT）认定。RMAT指定是一项加速和批准再生医学产品（包括基因治疗产品）的快速计划，涵盖FDA快速通道和突破治疗指定计划的所有好处。
- 18年7月，FDA表示，如果正在进行的2期临床试验能达到主要临床终点，与安慰剂对比能彰显出统计学上显著的区别，就足以作为递交上市申请的依据。预计，该项2期临床试验将于2020年底完成。
1b期临床研究涉及15名晚期PD患者，他们已经进行了最佳治疗，但仍继续出现运动波动。
VY-AADC适用于晚期PD患者（图片来源：Voyager）
受试者分为3组，每组5名患者
第1组接受450μL/壳核的VY-AADC，浓度为8.3×10^11个病毒基因组/毫米（vg/mL）。随访期为36个月；
第2组以8.3×10^11 vg/mL 接受900μL/壳核，随访18个月；
第3组以2.6×10^12 vg/mL 接受900μL/壳核，随访12个月。
为了确保壳核的覆盖，将双侧输注与MRI造影剂gadoteridol混合。
结果显示
AADC活性平均增加79％（第3组），并且这种增加与壳核的VY-AADC的覆盖率密切相关。
根据每日多巴胺治疗的左旋多巴等量剂量（LED）的变化可用于评估临床改善。在12个月时，第1组的LED平均减少10.2％；第2组减少32.8％；第3组减少39.3％。第1组和第2组的减少持续时间为18个月。
症状评估还显示，患者每日的“开启期”平均改善2.3小时，第1组24个月时没有运动障碍的良好活动时间改善持续36个月；在第2组中，18个月时每日“开启期”临床有意义改善3.5小时；第3组的相应改善并不显著（12个月时为1.5小时），然而，研究者指出，这些患者在基线时有更严重的运动障碍。
帕金森病统一评定量表III（UPDRS-III） ON的评分进一步改善，其反映了评估的运动技能。评分超过定义的“临床重要差异”，在12个月时第2组为-9.6分和第3组为-6.8分，第2组UPDRS-II OFF（测量日常生活活动）的变化为-3.4分，第3组为-4.4分。
输注耐受性良好，未报告与载体相关的严重不良事件。
4名患者的运动障碍增加，尽管影响是短暂的并且是预期内的。1名患者经历了两次与手术相关的严重不良事件（肺栓塞和相关心律失常），两个事件都完全解决了，其中肺栓塞可能与长时间的手术输液时间有关。
在VY-AADC输注较少的早期研究和其他病毒载体的临床试验中，VY-AADC显示效果不大。但是最新的临床数据强调了治疗成功似乎与给药体积有关。先前在帕金森病中使用AADC的研究表明，壳核的覆盖率不足，因此与2005年和2010年左右的研究相比，研究中的给药体积显著增加。
Neurocrine与Voyager的合作，可以聚焦Voyager在中枢神经系统的基因疗法方面的专长，开发出治疗PD和弗里德赖希共济失调的潜在疗法。目前这些领域仍然有很大未竟医疗需求。
Voyager总裁兼首席执行官Andre Turenne表示：“Neurocrine是一个理想的合作伙伴，其成熟的专业知识为运动障碍和其他神经疾病的治疗开发和商业化。这是Voyager的一项变革性合作，极大地推进了Voyager成为领先的、完全整合的基因治疗公司的进程。“
参考来源：
https://endpts.com/voyager-bags-a-transformational-1-6b-gene-therapy-pact-with-neurocrine/
http://phoenix.corporate-ir.net/phoenix.zhtml?c=68817&p=irol-newsArticle&ID=2385151
https://www.neurocrine.com/
https://www.voyagertherapeutics.com/
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