37亿欧元！默克/GSK联合开发升级版PD-L1/TGF-β双抗，ORR高达86% | 医麦猛爆料
2019年2月12日/医麦客 eMedClub/--5日，Merck与GSK宣布，双方达成全球战略合作联盟，将联合开发靶向PD-L1/TGF-β的双功能融合蛋白类肿瘤免疫疗法M7824，共同负责M7824在全球范围内的临床开发及商业推广。
据悉，在此次合作中，默克可从GSK获得3亿欧元首付款、基于肺癌临床数据的5亿欧元研发里程碑付款，以及在未来产品上市后29亿欧元的商业销售里程金！交易总额高达37亿欧元！
M7824：
设计精妙、双剑合璧
M7824 (MSB0011359C)由Merck自主开发。在18年11月，获得我国CDE受理公示。
M7824受理（图片来源：CDE）
M7824是一种双功能的融合蛋白，其设计极其巧妙，由两个部分构成的。
一端是能够识别结合PD-L1的抗体结构（Y），类似于T药、B药、I药等已经上市的PD-L1抗体；另一端是可以结合TGF-β的TGF-β受体II型融合蛋白（Trap），可以捕获TGF-β，从而减少肿瘤组织及其周围促癌的TGF-β。
M7824简介（图片来源：GSK）
M7824结构（图片来源：Sci. Transl. Med）
现已有众多研究数据表明，TGF-β可以促进癌症转移、同时阻挡免疫细胞进入肿瘤中心。在微卫星稳定型肠癌、胰腺癌等PD-1抗体难治性实体瘤中，均发现TGF-β的身影。在体外动物试验中，将TGF-β敲除或者调低，肿瘤组织中的免疫细胞数量会明显增多。
M7824能大幅延长荷瘤小鼠存活时间，且对存活小鼠再次接种的肿瘤无法生长，表明其长期的保护性免疫反应
（图片来源：Sci. Transl. Med）
M7824将TGF-β的捕获剂和PD-L1抗体两者耦联在一起，能够同时阻断PD-L1和TGF-β这两条信号通路，双剑合璧，解除免疫系统的抑制状态，提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用，推动抗癌免疫反应更好地发挥疗效！
鉴于这种独特的作用机制，M7824被称为第2代PD-1抑制剂或者升级版PD-1抑制剂。
亮相2018ASCO
引发热议
M7824在晚期NSCLC、人HPV病毒相关癌症、胆道癌、胃癌等多种难治性癌症中显示出了令人兴奋的临床数据。Merck也曾于2018年美国临床肿瘤学会(ASCO)上分享了两项早期临床数据，引起了业内广泛关注与热议！
研究数据包括其治疗人乳头状瘤病毒(HPV)相关癌症患者(与国家癌症研究所NCI合作)，以及晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的临床数据。
在公布的2018ASCO摘要中，该在研药物在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中取得了优异的临床结果：二线治疗NSCLC ，PD-L1阳性患者群体(PD-L1>1%)的总体缓解率ORR达到了40.7%(n=11/27)。在PD-L1高表达的群体(PD-L1>80%)中，M7824的ORR更是高达71.4%(n=5/7)！
在GSK最新披露的2018年财报中，M7824在2线疗法治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的临床研究中客观缓解率（ORR）达到86％。这一表现优于抗PD-1抗体在同类患者中的表现。
M7824作为2线疗法治疗NSCLC（图片来源：GSK）
综上，这些数据表明M7824的潜力，并提供证据表明TGF-βtrap与抗PD-L1机制的组合可以在这些具有显著医疗需求的患者组中产生抗肿瘤活性。且在这两项研究中，治疗耐受性良好，安全性数据与整个I期临床项目中的观察结果一致，没有发现新的安全信号。
19例入组患者特征（图片来源：clin cancer res）
此外，M7824在针对宫颈癌、胰腺癌、类癌等侵袭性实体肿瘤中的I期临床试验也取得了较好的治疗效果(NCT02517398)。2018ASCO上，公布了接受每不同剂量水平的M7824治疗的19名晚期实体瘤患者的病情进展及毒副反应。
临床试验结果（图片来源：clin cancer res）
试验结果表明M7824在所有剂量水平中均有疗效：1例宫颈癌患者(HPV感染阳性)达获得完全缓解(M7824，10mg/kg)，由于不良反应，患者在第10.5个月时停药，但临床上仍表现为持续缓解；1例具有微卫星错配修复缺陷的胰腺癌患者，在第4.5个月获得部分缓解(影像学观察到的病灶缩小30%以上)，肿瘤标志物表现持续下降，第10.5个月出现病情进展(M7824，3mg/kg)；1例发生肝转移的HPV阳性的肛门癌患者，获得部分缓解(M7824，0.3-10mg/kg)；1例HPV感染状态未知的宫颈癌患者，获得部分缓解(M7824，20mg/kg)。
宫颈癌和胰腺癌（图片来源：clin cancer res）
1例DNA错配修复缺陷状态未知的胰腺癌患者，在接受M7824治疗时病情处于进展状态，在接受治疗后，病情稳定了4.5个月(M7824，3mg/kg)；1例病情进展的类癌患者，在接受治疗后，病情稳定了4.5个月(M7824，1mg/kg)，在治疗至第6个月的时候，肿瘤病灶缩小20%；1例绒毛膜瘤患者，在接受治疗后第85天时确定病情进展，停止治疗，但在第280天的随访中，却发现肿瘤负荷下降了45%。而且停药期间没有采用其他治疗方案(M7824，20mg/kg)。
去年12月，GSK刚以51亿美元收购TESARO！今年，又与Merck合作共同开发M7824。这两项举措，均显示出GSK对肿瘤领域有强烈的投入意愿！
19年，GSK将有8项与M7824相关的临床研究即将启动或稳步推进，该疗法可能会与GSK原有研发管线和收购TESARO所获管线共同构成创新疗法组合，进一步扩展抗癌疗法的开发！
参考来源：
https://endpts.com/hal-barrons-gsk-team-continues-to-cull-respiratory-drugs-in-big-shift-to-oncology-rd/
http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=3#
https://finance.yahoo.com/news/merck-data-asco-2018-showcase-042300435.html
http://clincancerres.aacrjournals.org/content/24/6/1287.long
https://www.gsk.com/media/5293/fy-2018-results-slides.pdf
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