查看原文
其他

Nature丨科学家设计了实体瘤中CAR-T细胞治疗对抗T细胞衰竭的策略丨医麦黑科技

杨姗琳 医麦客 2020-09-03



2019年2月28日/医麦客 eMedClub/--越来越多的癌症患者通过接受CAR-T细胞治疗重获了健康。在CAR-T细胞治疗过程中,患者自己的T细胞被采集,并通过基因工程的改造来更好地识别癌细胞。然后,这些细胞被送回患者体内产生免疫反应,消灭癌症。CAR-T细胞疗法挽救了血癌患者的生命,但进入实体肿瘤的T细胞可能会因为T细胞衰竭而停止工作。


现在,拉霍亚免疫学研究所(LJI)的科学家们发现了一种对抗T细胞衰竭的方法,使CAR-T细胞疗法更加有效。他们的新研究表明,一个名为Nr4a的转录因子蛋白质家族在调节与T细胞衰竭相关基因方面发挥着重要作用。通过小鼠模型,科学家们证明,用缺乏这些Nr4a转录因子的CAR-T细胞治疗小鼠,可以使肿瘤变小,存活率更高。


这项研究于2019年2月27日发表在《自然》(Nature)杂志上,由LJI研究人员、信号和基因表达学部教授Anjana Rao博士领导。




她所在实验室之前的研究表明,另一个转录因子家族NFAT在进入肿瘤的T细胞中激活Nr4a蛋白。在2017年,Rao实验室与LJI研究员Patrick Hogan博士共同领导了一项研究,测量了黑素瘤小鼠模型T细胞中的“疲惫标记”。他们的分析表明,NFAT和Nr4a蛋白会导致对抗癌症的T细胞衰竭。


Rao实验室的研究生Joyce Chen是这项研究的第一作者,她说她的研究揭示了T细胞的功能,并提出了在未来CAR-T细胞治疗中解决T细胞衰竭的可能性。“虽然我们目前的实验结果到临床之间还有很多步骤要走,但我们发现的每一点新信息都会增加我们对于T细胞的认知,这可能有助于改善肿瘤免疫疗法。”陈说。


淋巴细胞攻击癌细胞的插图

(图片来源:medicalxpress)


陈的研究扩展了Rao实验室之前的研究,该研究显示,在面临慢性病毒感染的T细胞中,Nr4a转录因子水平升高。就像T细胞长期暴露在癌症抗原下一样,这些T细胞也会受到病毒抗原的长期攻击。随着时间的推移,这种刺激会导致T细胞衰竭,从而停止工作。


陈和他的同事们在CAR-T细胞中测试了他们的理论,他们模拟了类似于给患者使用CAR-T细胞进行治疗的条件。他们利用遗传方法改造了T细胞,使T细胞像CAR-T细胞一样具有攻击肿瘤的能力。这些CAR-T细胞随后被转移注射到了肿瘤小鼠体内。实验组中小鼠的CAR-T细胞被修饰为Nr4a家族成员的删除,而对照组小鼠则保留了Nr4a家族成员。


缺乏Nr4a转录因子的CAR - T细胞能逆转肿瘤,延长小鼠的生存期


实验证实Nr4a转录因子确实在调节T细胞耗竭中发挥作用。接受nr4a缺失的CAR - T细胞的大多数小鼠活了下来,在90天的实验过程中,它们的肿瘤发生退化并保持较小。相比之下,几乎所有接受自然产生的Nr4a转录因子的CAR - T细胞的小鼠都在第35天死于肿瘤疾病。


陈说:“我们发现并证明了转录因子在T细胞衰竭中发挥着重要作用,这真是令人鼓舞。”


陈表示,未来的研究将探讨其他转录因子在T细胞衰竭中的作用,特别是那些直接受NFAT和Nr4a影响的转录因子。


这项研究结果与最终应用于人类治疗之间有许多步骤,在不知道安全后果的情况下,不可能轻易的编辑人类细胞中的多个基因;然而,了解NFAT和Nr4a转录因子的作用可以解开免疫学中的一个谜,为癌症研究人员设计出更好的治疗方案提供了一个新的目标。


参考来源:

1.https://medicalxpress.com/news/2019-02-scientists-strategies-counteract-cell-exhaustion.html

2.NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-0985-x 

3.https://www.nature.com/articles/s41586-019-0985-x


中国肿瘤免疫治疗行业虽然在快速发展,但仍然面临诸多的挑战。2019年医麦客再次邀请数十位包括新药政策制定专家,技术与临床应用专家,新药研发企业代表汇集中国上海,计划于2019年3月23日至24日召开第二届肿瘤免疫治疗技术研讨会,与来自全国500+行业精英一起探讨肿瘤免疫治疗药物的技术革新与发展趋势。


 医麦客诚邀您参加

中国·上海

2019(第二届)肿瘤免疫治疗技术研讨会



后台回复“嘉宾”看大会邀请嘉宾

后台回复“日程”看大会详细日程



点击下方,抢先报名!

    您可能也对以下帖子感兴趣

    文章有问题?点此查看未经处理的缓存