Nature丨科学家设计了实体瘤中CAR-T细胞治疗对抗T细胞衰竭的策略丨医麦黑科技

2019年2月28日/医麦客 eMedClub/--越来越多的癌症患者通过接受CAR-T细胞治疗重获了健康。在CAR-T细胞治疗过程中，患者自己的T细胞被采集，并通过基因工程的改造来更好地识别癌细胞。然后，这些细胞被送回患者体内产生免疫反应，消灭癌症。CAR-T细胞疗法挽救了血癌患者的生命，但进入实体肿瘤的T细胞可能会因为T细胞衰竭而停止工作。

现在，拉霍亚免疫学研究所(LJI)的科学家们发现了一种对抗T细胞衰竭的方法，使CAR-T细胞疗法更加有效。他们的新研究表明，一个名为Nr4a的转录因子蛋白质家族在调节与T细胞衰竭相关基因方面发挥着重要作用。通过小鼠模型，科学家们证明，用缺乏这些Nr4a转录因子的CAR-T细胞治疗小鼠，可以使肿瘤变小，存活率更高。

这项研究于2019年2月27日发表在《自然》(Nature)杂志上，由LJI研究人员、信号和基因表达学部教授Anjana Rao博士领导。

她所在实验室之前的研究表明，另一个转录因子家族NFAT在进入肿瘤的T细胞中激活Nr4a蛋白。在2017年，Rao实验室与LJI研究员Patrick Hogan博士共同领导了一项研究，测量了黑素瘤小鼠模型T细胞中的“疲惫标记”。他们的分析表明，NFAT和Nr4a蛋白会导致对抗癌症的T细胞衰竭。

Rao实验室的研究生Joyce Chen是这项研究的第一作者，她说她的研究揭示了T细胞的功能，并提出了在未来CAR-T细胞治疗中解决T细胞衰竭的可能性。“虽然我们目前的实验结果到临床之间还有很多步骤要走，但我们发现的每一点新信息都会增加我们对于T细胞的认知，这可能有助于改善肿瘤免疫疗法。”陈说。

淋巴细胞攻击癌细胞的插图

（图片来源：medicalxpress）

陈的研究扩展了Rao实验室之前的研究，该研究显示，在面临慢性病毒感染的T细胞中，Nr4a转录因子水平升高。就像T细胞长期暴露在癌症抗原下一样，这些T细胞也会受到病毒抗原的长期攻击。随着时间的推移，这种刺激会导致T细胞衰竭，从而停止工作。

陈和他的同事们在CAR-T细胞中测试了他们的理论，他们模拟了类似于给患者使用CAR-T细胞进行治疗的条件。他们利用遗传方法改造了T细胞，使T细胞像CAR-T细胞一样具有攻击肿瘤的能力。这些CAR-T细胞随后被转移注射到了肿瘤小鼠体内。实验组中小鼠的CAR-T细胞被修饰为Nr4a家族成员的删除，而对照组小鼠则保留了Nr4a家族成员。

缺乏Nr4a转录因子的CAR - T细胞能逆转肿瘤，延长小鼠的生存期

实验证实Nr4a转录因子确实在调节T细胞耗竭中发挥作用。接受nr4a缺失的CAR - T细胞的大多数小鼠活了下来，在90天的实验过程中，它们的肿瘤发生退化并保持较小。相比之下，几乎所有接受自然产生的Nr4a转录因子的CAR - T细胞的小鼠都在第35天死于肿瘤疾病。

陈说:“我们发现并证明了转录因子在T细胞衰竭中发挥着重要作用，这真是令人鼓舞。”

陈表示，未来的研究将探讨其他转录因子在T细胞衰竭中的作用，特别是那些直接受NFAT和Nr4a影响的转录因子。

这项研究结果与最终应用于人类治疗之间有许多步骤，在不知道安全后果的情况下，不可能轻易的编辑人类细胞中的多个基因；然而，了解NFAT和Nr4a转录因子的作用可以解开免疫学中的一个谜，为癌症研究人员设计出更好的治疗方案提供了一个新的目标。

参考来源：

1.https://medicalxpress.com/news/2019-02-scientists-strategies-counteract-cell-exhaustion.html

2.NR4A transcription factors limit CAR T cell function in solid tumours, Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-0985-x 

3.https://www.nature.com/articles/s41586-019-0985-x

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