Nature子刊：陈列平教授团队最新肿瘤免疫靶点S15新药进入临床研究，有望成为下一个类PD-1金矿丨医麦猛爆料

2019年3月5日/医麦客 eMedClub/--众所周知，肿瘤微环境中存在与肿瘤细胞“逃避免疫”(免疫抑制)相关的分子相互作用，例如免疫检查点CTLA-4、PD-1、PD-L1。基于此，PD-1/PD-L1抗体成为了当前各大公司最热衷于开发的肿瘤免疫疗法，临床上显著改善了患者的预后，改变了癌症治疗的范式，在某些癌种(如肺癌)上也已经加入一线治疗。

然而，相当大比例的患者对PD-1/PD-L1抗体响应率低。因此，尽快开发出下一代肿瘤免疫疗法以扩大适用患者群体也就成了当务之急。

重要的成果往往鼓舞人心。2018年12月21日，耶鲁大学陈列平教授团队在Cell上发表了题为Fibrinogen-like Protein 1Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3的论文，证明了纤维介素蛋白1(Fibrinogen-likeprotein 1, FGL1)是免疫检查点LAG-3的一个重要的功能性配体，并揭示了该LAG-3-FGL1通路在肿瘤免疫中的作用。

陈列平教授（图片来源：Yale University）

就在昨天，权威期刊Nature Medicine上刊登了陈列平教授团队的最新文章，揭示了免疫抑制因子和下一代肿瘤免疫正常化靶点— —Siglec-15(S15)。

由陈教授领导的这项研究表明，Siglec-15在人类癌细胞和肿瘤微环境中的M2巨噬细胞中上调并抑制肿瘤免疫。新开发的高通量功能筛选系统(TCAA)发现，Siglec-15作为主要在TME(肿瘤微环境)中运行的免疫抑制分子，并且能够以独立于B7-H1(PD-L1)/PD-1通路的方式调节免疫抑制。

此外，该研究显示Siglec-15敲除小鼠未发生自身免疫或其他疾病，表明Siglec-15抑制可能不会引起正常细胞的不良反应。

值得注意的是，陈列平教授作为创始人之一的NextCure公司已经在临床试验中测试Siglec-15单克隆抗体NC318。临床前研究显示，NC318阻断S15有望减少免疫抑制，并使免疫应答正常化，从而产生临床相关的抗肿瘤免疫应答。并且可能有潜力用于不表达PD-L1(对当前抗PD治疗有抗性)的患者。

敲·黑·板

• S15代表了对目前免疫治疗药物无反应的患者的潜在新靶点

• S15是B7-H1-(PD-L1-)阴性肿瘤的主要免疫抑制因子

• 针对S15的单克隆抗体NC318正在进行第一次人体1/2期临床试验

NextCure研发管线（图片来源：NextCure）

NextCure的科学创始人陈列平教授说：“我们的重点是发现使免疫系统正常化的下一代免疫药物。与免疫检查点封锁不同，基于正常化的肿瘤免疫疗法旨在将受损的免疫系统恢复到健康状态，因此它可以监测并破坏癌细胞，同时避免伤害健康细胞“。

“使用称为基因组规模T细胞活性阵列(TCAA)的新技术平台，我们将S15鉴定为B7-H1(PD-L1)阴性肿瘤中的主要免疫抑制剂。我们希望S15成为免疫药物新系列靶标中的第一个，以帮助对目前的免疫治疗药物无响应的患者。“

去年11月5日，NextCure公司与美国制药巨头礼来(Eli Lilly and Company)宣布合作发现和开发新型免疫肿瘤药物，旨在利用NextCure专有的FIND-IO™平台发现新的肿瘤靶点。11月13日，NextCure再一次赢得了关注，宣布完成了9300万美元的B系列股权融资。

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作者指出，肿瘤免疫疗法已经经历了从免疫增强到免疫正常化的范式转变，这种正常化策略将需要靶标符合以下特点：

（1）由于肿瘤生长和/或随后的免疫监视而诱导产生；

（2）优先在TME中表达，在正常组织中表达最少；

（3）能够引发免疫逃避，并且控制其表达可以重置或重编程TME中的抗肿瘤免疫。

综上述这些功能于一身的靶标，或能使得肿瘤免疫疗法带来相当大的治疗效果，并且不会产生过多的自身免疫毒性。

显然，该研究小组就是以这样一种标准找到本文中的Siglec-15。

Siglec-15最初被鉴定为Siglec基因家族成员之一，具有特征性的唾液酸结合免疫球蛋白 - ulin型凝集素结构。虽然已报道Siglec-15在破骨细胞分化和骨重建中的作用，但其免疫功能仍然很大程度上未知。

文中提出一种新开发的高通量功能筛选系统(TCAA)，用于发现T细胞活性调节剂。TCAA包括超过6,500种人类基因，其编码人类基因组中>90％的跨膜蛋白。

Siglec-15持续抑制TCAA中的T细胞活性，并且有可能满足免疫正常化策略的主要特征，因此被选择用于进一步研究。蛋白质序列分析显示，Siglec-15 胞外结构域(ECD)含有免疫球蛋白可变区(IgV)和恒定型2(IgC2)区，与B7基因家族表现出超过30％的同源性，这与B7家族中的其他基因一致。

利用TCAA鉴定Siglec-15作为T细胞抑制分子（图片来源：Nature Medicine）

数据表明，Siglec-15与B7基因家族有密切关系，并可能与B7家族成员共同发挥免疫调节功能。

• Siglec-15是巨噬细胞相关的T细胞抑制分子

Siglec-15信使RNA(mRNA)表达在大多数正常人组织和各种免疫细胞亚群中是最小的，但可以在巨噬细胞中发现。类似地，在正常小鼠组织中也未检测到小鼠Siglec-15 mRNA。Siglec-15 mRNA在骨髓来源的巨噬细胞(BMDMs)中检测到低水平，但在骨髓来源的树突状细胞(BMDCs)中不存在，即使在LPS刺激后也是如此。

来自野生型或敲除小鼠的抗体染色的血细胞 - 细胞的流式细胞术分析显示，Siglec-15在CD11b+F4/80+腹膜巨噬细胞、来自新鲜分离的骨髓的CD11b+Gr-1+髓样细胞和CD11b+F4/80+BMDMs以低水平表达，但在其他骨髓细胞或淋巴细胞亚群中未检测到。

总之，进一步的结果支持Siglec-15在巨噬细胞中直接抑制T细胞活性的作用。

• 巨噬细胞/骨髓细胞相关的Siglec-15在体内抑制抗原特异性T细胞应答

在18个月时，S15KO(S15基因敲除)小鼠没有显示出通过病理评分评估的明显疾病表型，它们的体重、淋巴器官重量和血清抗核抗体均在正常范围内。这些观察结果表明，Siglec-15对于小鼠发育或免疫系统的原发性停滞不是必需的。

下一步，研究人员评估了Siglec-15在体内抗原特异性T细胞应答中的免疫抑制功能。Siglec-15似乎主要通过调节细胞生长来抑制抗原特异性T细胞应答，而不是细胞凋亡。随后的而一系列结果表明，巨噬细胞/骨髓细胞上的Siglec-15可以抑制体内T细胞反应。

• 值得注意的是，Siglec-15在人类癌细胞和肿瘤相关骨髓细胞/巨噬细胞中含量丰富。

TCGA数据库的Meta分析表明Siglec-15 mRNA在广谱人类癌症中上调。它主要在结肠癌、内膜细胞癌和甲状腺癌中上调；与各自的正常组织相比，它在膀胱癌、肾癌、肺癌和肝癌中也显著上调。Siglec-15 mRNA表达也与人膀胱癌中的几种免疫特征基因(例如CD3E、IFNG和GZMA或GZMB)成反比。

Siglec-15在人类癌症中含量丰富（图片来源：Nature Medicine）

从目前看来，Siglec-15似乎是一个不错的新型免疫靶点。

进一步，他们观察到，Siglec-15缺陷型小鼠通过促进T细胞应答对肿瘤生长具有抗性。与野生型小鼠相比，来自S15KO小鼠的肿瘤浸润性CD11b+细胞显著促进T细胞增殖以及细胞因子分泌；在S15KO小鼠中发现显著增加的IFN-γ+ CD8+ T细胞而非IFN-γ+ CD4+ T细胞，表明Siglec-15在该模型中主要抑制肿瘤特异性CD8+ T细胞应答。

• Siglec-15 mAb抑制小鼠模型中肿瘤的生长

使用杂交瘤技术产生与人和小鼠Siglec-15特异性结合的Siglec-15特异性mAb(α-S15)。当肿瘤与来自野生型的BMDM混合时，α-S15治疗使得小鼠肿瘤诱导显著延迟的肿瘤生长，并且其作用依赖于Siglec-15对巨噬细胞的影响。

由于其在人类癌症中的独特调节机制和表达模式，Siglec-15可能独立于免疫调节中的B7-H1/PD-1途径。

研究人员发现，当与野生型BMDM共培养时，α-S15促进PD-1敲除T细胞的反应。与该发现一致，α-S15在存在或不存在PD-1阻断抗体(Nivolumab)的情况下均能有效促进人外周血T细胞的细胞因子产生。此外，尽管α-S15和抗PD-1 mAb作为单药使用时适度地抑制肿瘤生长，但用两种mAb治疗实现了更好的功效，促使一些小鼠的肿瘤完全消退。

该观察进一步支持Siglec-15独立于B7-H1/PD-1途径起作用以抑制免疫应答；此外，Siglec-15的阻断可以与抗PD疗法联合用于癌症治疗。

除巨噬细胞外，还在人癌细胞上发现Siglec-15。为了建立模型以研究肿瘤衍生的Siglec-15在抗肿瘤免疫中的作用，通过慢病毒转导产生过表达鼠Siglec-15(MC38-S15 +)的MC38亚系。当静脉内注射肿瘤细胞时，用α-S15治疗显著抑制皮下MC38-S15+肿瘤生长，并减少肺中的转移性肿瘤结节。

Siglec-15单克隆抗体对小鼠肿瘤的影响（图片来源：Nature Medicine）

综上所述，无论是巨噬细胞还是肿瘤来源的siglec-15，均可损害抗肿瘤免疫，这是TME中一种新的免疫逃逸机制，特异性mAb阻断siglec15的抑制功能可能对肿瘤具有治疗作用。

我们也期待，NextCure公司能给我们带来惊喜，发现肿瘤免疫疗法的多种可能。

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参考出处：

http://www.nextcure.com/mar-4-2019/

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0374-x

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