详解BCMA与基于BCMA的免疫疗法（值得收藏！）丨医麦客盘点

BCMA是支持MM细胞存活的重要膜表面蛋白

2019年3月7日/医麦客 eMedClub/--B细胞成熟抗原，即肿瘤坏死因子受体超家族成员17（TNFRS17），是一种没有信号肽并含有富含半胱氨酸的胞外结构域的III型跨膜蛋白。人源和鼠源的BCMA蛋白序列比对揭示了N末端部分六个半胱氨酸的保守基序，这强烈表明BCMA蛋白属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族。

BCMA，以及两种相关的TNFR超家族B细胞激活因子受体（BAFF-R）、跨膜激活剂、钙调节剂和亲环蛋白配体相互作用物（TACI），关键地调节B细胞增殖和存活，以及成熟和分化成浆细胞（PC）。

B细胞成熟抗原（BCMA）在浆细胞（PC）中的生物学意义

这些功能相关的受体支持不同阶段的B细胞的长期存活，通过与BAFF和/或APRIL（同源配体）结合。特别地，BCMA致力于诱导晚期记忆B细胞分化成PC，并且存在于所有PC上。在B细胞分化成PC期间， BCMA的表达被诱导，而BAFF-R减少。

BCMA敲低小鼠的研究进一步表明BCMA对于PC长期存活是至关重要的，然而对于B细胞整体稳态没有作用。最近有一项研究显示，一种γ-分泌酶可以切割膜BCMA，导致膜BCMA减少，形成可溶性形式BCMA（sBCMA）。

重要的是，MM细胞上BCMA过表达或APRIL结合于BCMA显著促进MM细胞在体内生长和存活。相反，BCMA敲低通过下调细胞周期进程和抗凋亡分子来抑制MM细胞增殖和活力。

这些研究确定了BCMA和APRIL在MM中的病理生理学作用。

在MM中瞄准BCMA的理由

B细胞成熟抗原在浆细胞和分化的PC表面特异性表达，而在记忆B细胞、未成熟B细胞、CD34 +造血干细胞和其它正常组织细胞中不表达。多个基因表达系谱和免疫组织化学（IHC）研究表明，BCMA mRNA和蛋白在恶性PC上的表达比正常PC上高得多。

到目前为止，大多数研究表明，与正常组织细胞相比，MM细胞系和患者MM细胞中BCMA转录物、蛋白质和血清BCMA水平显著更高。

此外，在供体淋巴细胞输注与移植物抗肿瘤反应后缓解的MM患者中检测到抗BCMA抗体，表明抗体对细胞表面BCMA的反应可能直接促成肿瘤消除。这些数据证实，BCMA是非常有前景的MM靶向疗法抗原。

基于BCMA的免疫疗法

靶向BCMA的新型药物开发正在迅速发展，特别是在第一次使用CAR-T细胞疗法治疗复发MM得到了令人印象深刻的临床反应后。目前，有多个基于BCMA的治疗形式，包括：抗体-药物偶联物（ADC），双特异性T细胞接合器（BiTE），CAR-T细胞，双特异性分子，双特异性/三特异性抗体等。

基于BCMA的免疫疗法针对MM细胞的多种作用机制

以下是基于BCMA的免疫疗法的盘点，供大家参考！

参考出处：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6095983/

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