最新：基因治疗晚期帕金森临床数据令人鼓舞丨医麦猛爆料
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2019年3月12日/医麦客 eMedClub/--去年6月，Axovant从英国生物技术公司Oxford Biomedica获得了慢病毒项目的许可，标志着引入基因疗法资产的几项交易中的第一项。
周一，Axovant发布了两项神经退行性疾病基因治疗项目的积极数据，包括针对晚期帕金森病和晚期Tay-Sachs病。
股价飙升一度达50％，昨日收盘价上涨14.19%。
其中，最引人注目的从Oxford接手的帕金森病基因疗法 — AXO-Lenti-PD。根据评分量表，最低剂量组的2名晚期帕金森病患者治疗3个月后，运动功能平均比基线提高42％。
据Axovant称，那些参加SUNRISE-PD中期研究的患者还没有报告任何严重的不良事件。
关于帕金森病
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是仅次于阿尔兹海默病的第二大常见慢性进行性神经退行性疾病，影响了全球近1000万人。据估计，全世界65岁以上的老年人中，约有1-2%的人受此疾病影响。随着全球老龄化的加剧，罹患该疾病的人数还有可能进一步增加。
PD以脑内多巴胺能神经元进行性丢失和路易小体形成为特征，主要表现为远动迟缓、肌强直、震颤、姿势步态异常等运动障碍，常伴有嗅觉减退、睡眠障碍等多种非运动症状，给患者和家属带来巨大的身体和精神负担。
目前，临床上主要以药物治疗、康复训练等对症治疗方法，尚无有效控制疾病的手段。左旋多巴是该疾病的标准治疗方法，它能够在大脑中转换成多巴胺起作用。从上世纪70年代开始用于治疗帕金森病，目前仍然是最有效的药物，患者群体中服用该药物的比例高达75%。
随着治疗时间的延长，通常是在用药后第五年，药效会逐渐减退，每次用药后的作用时间“开启期(ON-time)”会逐渐缩短，甚至是出现药效突然消失“关闭期(OFF-time)”。
AXO-Lenti-PD
编码3种多巴胺合成的关键酶
2018年6月，Axovant Sciences从Oxford Biomedica 获得了帕金森病基因疗法的独家许可，包括前身产品ProSavin®(OXB-101)和(曾用名OXB-102)，预付费为3000万美元，潜在额外付款高达8.12亿美元。
ProSavin®利用一个具有大基因包装容量的慢病毒载体系统，允许同时传递多个基因并有效转导神经元；包含三个编码内源性多巴胺合成所需关键酶的基因(TH、CH1、AADC)，旨在恢复患者体内稳定的多巴胺水平，以减少导致运动障碍的波动。
酪氨酸羟化酶(TH)和环水解酶(CH1)：将酪氨酸转化为左旋多巴(L-dopa)
芳香族L -氨基酸脱羧酶(AADC)：将左旋多巴转化为多巴胺
（图片来源：Axovant）
此前，Oxford BioMedica已经成功完成ProSavin®的1/2期临床试验，并达主要终点。通过脑立体定位技术在PD患者双侧纹状体进行输注，随访结果显示UPDRS运动评分(不服药时)较基线明显减少，无严重不良反应发生。4年随访结果初步证明该疗法的安全性及有效性。
与ProSavin®相比，AXO-Lenti-PD进行了修饰：CH1靠近启动子以增强表达，TH和CH1通过柔性接头连接以确保共定位，有望进一步改善内源性多巴胺的产生。
在原代人大脑皮层神经元中，AXO-Lenti-PD实现了多巴胺和左旋多巴产量的大幅增加
（图片来源：Axovant）
2期临床数据积极
最新公布的数据涉及正在进行的SUNRISE-PD第2阶段试验的开放标签、剂量递增部分的第一剂量队列的3个月数据。该队列包括2名患有晚期帕金森病的患者，其一次性给予最低剂量的AXO-Lenti-PD，4.2×10^6 转导单位(TU)。AXO-Lenti-PD通常耐受良好，未报告严重不良事件。
统一帕金森病评定量表(UPDRS)第III部分评分是评估运动功能的医师评定量表，范围从0到108，较低的分数表示改善。OFF评分是在患者口服左旋多巴治疗无效后评估的，从而获得治疗的益处，而不存在潜在的背景医疗治疗的混淆效应。
队列1的患者在接受AXO-Lenti-PD治疗3个月后，经历了平均UPDRS第III部分(运动)OFF评分平均降低25分(14分和36分)，即较基线平均改善42％。
（图片来源：Axovant）
UPDRS量表的所有子部分均有所改善，接受AXO-Lenti-PD治疗3个月后的平均UPDRS总OFF分数降低54.5分，即较基线平均改善55％。UPDRS第II部分(日常生活活动)OFF评分较基线平均降低22.0分，UPDRS第IV部分(治疗并发症)OFF评分较基线平均降低7.0分。
（图片来源：Axovant）
总之，这些结果表明，与先前测试的最高剂量的ProSavin相比，3个月时最低剂量的AXO-Lenti-PD具有更高的功效。
Rush运动障碍评分量表ON评分用于评估患者在口服左旋多巴时日常生活活动中的功能障碍，显示队列1患者的运动障碍平均改善18％。
此外，从队列1的患者中收集了Hauser记录日记。尽管在患者记录的日记条目中存在变异性，但两名患者在运动障碍的日记ON时间方面表现出改善，平均较基线减少3.5小时(57％)。在麻烦运动障碍(troublesome dyskinesia)的日记ON时间也观察到改善，平均较基线减少1.3小时(85％)。
治疗3个月后，队列1中患者的平均左旋多巴当量日剂量(LEDD)减少了208mg，这表示较基线平均减少了19％。
记录日记和LEDD（图片来源：Axovant）
Axovant的研发执行副总裁Gavin Corcoran博士说：“我们在SUNRISE-PD研究的第一个队列中关注的是AXO-Lenti-PD的安全性和耐受性，以及使用经过充分验证的客观测量评估疗效。早期数据支持最低剂量的AXO-Lenti-PD的安全性，类似于前一代构建体ProSavin所观察到的，并且表明比之前测试的最高剂量的ProSavin具有更高的生物活性，”
“这些发现非常令人鼓舞，我们期待推进更高剂量的队列，我们将探索AXO-Lenti-PD在帕金森病患者中的全部临床潜力。”
根据从数据监测委员会(DMC)成员收到的初步反馈，Axovant计划进行AXO-Lenti-PD第二剂量队列。在第二组患者中测试的剂量为1.4×10^7 TU。预计第二组中的第一名受试者将在2019年第二季度开始接受治疗。
根据clinicaltrials.gov，SUNRISE-PD试验将共招募30名患者，主要终点是在12个月时测量的Hauser日记，而关键的次要终点是UPDRS第III部分。到目前为止，我们知道治疗是安全的，并且两名患者在进行基因治疗后都安全地出院回家。
SUNRISE-PD试验正在英国进行，计划于2019年中期在美国开展临床研究。
PD治疗任重道远，基因疗法初见成效
在帕金森病最严重的情况下，所有药物治疗都变得难以起效，仅在美国目标市场就有大约50万难治性帕金森病患者，他们的选择非常有限。
深部脑刺激是一种侵入性的过程，神经外科医生在大脑的某些区域放置电极，通过脉冲发生器持续刺激这些电极。这种方法具有副作用，如手术部位感染、神经性后遗症、中风、癫痫发作、注意力不集中等。
（图片来源：seekingalpha）
这些患者的其他治疗选择是在十二指肠中手术放置饲管并连续输注左旋多巴(称为Duodopa)。另一种选择是连续输注阿扑吗啡。
如果你是一名不幸患有严重帕金森病的病人，你是否愿意用“大脑中的电线”或“胃中的喂食管”来度过余生？
因此，很明显，我们需要更好的疗法，这些疗法可能只给予一次，并且具有持久的效果，可能是单剂量维持几年。这就是抗PD治疗的基因疗法的切入口。
PD基因疗法并未试图在此阶段提供“治愈”能力，但旨在能够在治疗方案中减少像左旋多巴这样的药物剂量，因为它们本身可能导致高剂量时的运动障碍等问题。
Voyager Therapeutics一直在尝试开发针对顽固性帕金森病患者的AADC基因的基因治疗。VY-AADC的1b期临床研究涉及15名晚期PD患者。到目前为止，该疗法显示ON时间的改善且没有麻烦的运动障碍(18个月时每天1.7小时，随访24个月时每天2.7小时)，与深部脑刺激(DBS)试验安慰剂组第3阶段显示的相似。此外，Voyager使用的腺相关病毒2型(AAV2)是具有最高免疫反应的AAV载体，因此针对其基因疗法的免疫应答也可能是一个问题。
DBS显示ON时间有所改善，每天4.6小时没有麻烦的运动障碍，比Voyager的基因疗法几乎翻了一番。Duodopa显示ON时间减少，每天4.1小时没有麻烦运动障碍，而安慰剂则为2.2小时。这些疗法存在安全风险以及患者的依从性问题，因此在这些难治性PD患者中需要更安全和更有效的治疗方法。
最新的数据显示了新的希望，但随访时间和受试者数量仍处于早期，时间会给予我们答案。
遭遇重大挫折，转战基因治疗
就在两周前，Axovant Sciences刚刚将名字改为“Axovant Gene Therapies”及其股票代号为“AXGT”，以反映其专注于创新基因疗法的开发和商业化。当时，有人认为它是骗子。现在，或许该公司从某种程度上证明了自己基因治疗研发管线。
尽管如此，该公司仍远低于2017年阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)候选药物intepirdine第三阶段试验失败前的高点。Axovant还有很长的路要走，要治疗更多的病人，才能被归为绝对的成功。
在阿尔茨海默病的药物研发这个充斥着滑铁卢事件的治疗领域，Axovant也无可幸免地遭遇重大挫折。该公司于2014年仅以500万美元从葛兰素史克公司手中收购了intepirdine，因为该药物在中期研究中的失败使英国制药商对进一步开发的兴趣减弱。
与针对该疾病的标志性淀粉样斑块开发的大多数药物不同，intepirdine是5-HT6拮抗剂。Axovant认为，将intepirdine与通用的阿尔茨海默症药物多奈哌齐相结合可以通过促进与记忆和警觉相关的神经递质的释放来帮助改善认知。
第三阶段研究的成功可能意味着数十亿美元的销售机会，因为该行业一直未能找到应对这种毁灭性疾病的办法，这使得它成为一个治疗需求远未得到满足的市场。
然而，事实证明，intepirdine并不比安慰剂好，在用于评估阿尔茨海默病进展的两个量表上没有显示出任何显著的益处。在一项测量患者日常活动能力的研究中，intepirdine的效果基本上与安慰剂相同。
2017年7月，Axovant宣布III期试验的结果表明该药物对治疗阿尔茨海默病无效。它也进入了路易体痴呆的临床试验，这也是不成功的。因此，Axovant在2018年宣布已停止开发这种药物。
研发管线（图片来源：Axovant）
现如今，Axovant已经重整公司研发重点，基因治疗计划涵盖其它的适应症包括：GM1神经节苷脂病、GM2神经节病/ Tay Sachs病、眼咽肌营养不良症、额颞叶痴呆、肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
此次公布的积极数据毕竟仅有小样本的几名患者。转战基因治疗领域后，该公司最终能否重新焕发活力，获得投资者的青睐？我们拭目以待~
参考出处：
http://investors.axovant.com/news-releases/news-release-details/axovant-reports-positive-interim-results-first-cohort-sunrise-pd
http://www.evaluate.com/node/14447/amp?__twitter_impression=true
https://www.biopharmadive.com/news/axovant-buoyed-by-early-gene-therapy-data/550192/
https://www.biopharmadive.com/news/axovants-closely-watched-alzheimers-drug-fails-late-stage-trial/505817/
https://seekingalpha.com/article/4242936-axovant-interesting-turnaround-story-promising-pipeline
中国肿瘤免疫治疗行业虽然在快速发展，但仍然面临诸多的挑战。2019年医麦客再次邀请数十位包括新药政策制定专家，技术与临床应用专家，新药研发企业代表汇集中国上海，计划于2019年3月23日至24日召开第二届肿瘤免疫治疗技术研讨会，与来自全国500+行业精英一起探讨肿瘤免疫治疗药物的技术革新与发展趋势。
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