NK细胞，肿瘤免疫治疗的新方向
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撰文：道尔生物 陆欢
来源：药渡
去年备受关注的诺贝尔生理学或医学奖，让“免疫负调控”的发现者詹姆斯·艾利森和本庶佑声名显赫。“免疫负调控”发生在抗原呈递期间，即初始T细胞与抗原呈递细胞之间传递抗原信号，以及细胞识别期间，即效应T细胞迁移进入肿瘤组织，与肿瘤细胞或免疫细胞之间传递识别信号期间。
大部分肿瘤细胞就是充分利用“免疫负调控”，来抑制细胞毒性T细胞的免疫活性，从而逃避免疫系统的追杀。具体地说，在正常状态下，当炎症反应发生时，NK细胞、T细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞，以及表皮细胞和血管内皮细胞表面会被诱导表达PD-L1蛋白。当这些细胞和被激活的T细胞接触时，PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，从而抑制T细胞的免疫活性，避免过激的炎症反应对自身的伤害。因为这些细胞表面表达的PD-L1程度比较低，所以可以避免对T细胞活性的消耗。然而肿瘤细胞大不一样，它们在细胞表面大量表达PD-L1，能够几乎完全抑制与它们接触的所有T细胞的免疫活性，造成T细胞活性耗竭，并逃避免疫系统的追杀，最终恶性繁殖扩增，危及生命。（图1）
图1 ：免疫负调控示意图
（a）当T细胞对抗原产生初次响应时，CTLA-4介导的免疫检查点被诱导激活。这种由CTLA-4介导的诱导激活程度，依赖于起始T细胞受体调整的信号强度。高亲和配体能够诱导表达更多的CTLA-4，从而减弱了起始响应的强度。当T细胞受体遭遇抗原后，诱导下游通路，CTLA-4被转运到细胞表面，此时CTLA-4起到信号减弱的功能，以维持一个恒定的T细胞激活水平。（b）与CTLA-4不同，PD-1信号通路并不在起始T细胞激活阶段起作用，而是在外周组织中，效应T细胞识别组织中的抗原，以调节炎症响应的过程中。这些组织中的炎症信号（IFN-γ，主要由I型辅助T细胞表达）能够诱导组织细胞中的PD-L1的表达，从而抑制效应T细胞对其免疫响应。在慢性抗原暴露的情况下，T细胞表面过量诱导的PD-1，可以引发T细胞的活性耗竭。（c）在肿瘤细胞中，PD-L1的表达或不依赖于肿瘤微环境中的炎症信号，AKT、STAT3信号通路的激活可诱导表达PD-L1，或依赖于炎症信号，表达下游的免疫检查点抑制蛋白。
目前，肿瘤的联合免疫疗法越来越体现出它的优越性。一方面，要减少肿瘤靶向结合的非特异性，减少治疗过程对正常细胞的杀伤，我们需要尽可能地将免疫系统引起的细胞毒性局限在肿瘤组织中（靶向药物）。另一方面我们需要解除肿瘤细胞和免疫细胞之间的免疫负调控，提高免疫细胞对肿瘤细胞的细胞毒性（免疫负调控抑制），使肿瘤杀伤单抗药物的肿瘤杀伤作用更能发挥威力。
在这些治疗方案中，都以T细胞免疫为核心。虽然细胞毒性T细胞的肿瘤杀伤作用具有一定的特异性，然而极优而劣。因为细胞毒性T细胞的特异性，来源于被杀伤细胞的MHC-I型抗原递呈。只有识别了目标细胞通过MHC-I递呈的抗原，细胞毒性T细胞才能特异性的杀伤靶细胞。然而，狡猾的肿瘤细胞，有相当一部分关闭了其细胞表面MHC-I类分子的表达，比如，92%的宫颈癌细胞，71%的乳腺癌细胞，64%的非小细胞肺癌细胞。这样我们英勇无比的细胞毒性T细胞，对它们就无能为力了。
“如之奈何？”
幸运的是，对付这类狡猾的肿瘤细胞，我们有免疫系统的另一杀手，自然杀伤细胞（Natural Killer Cell， NK细胞）。
NK细胞，即自然杀伤细胞，是一种具有细胞毒性的淋巴细胞，属于天然免疫系统。NK细胞与获得性免疫系统中的细胞毒性T细胞，扮演着相近的角色。NK细胞对病毒感染的细胞，或者肿瘤形成，有着极快的响应速率。通常情况下，免疫细胞检测到感染细胞表面的MHC，引起细胞因子的释放，进而导致靶细胞裂解或凋亡。但NK细胞有所不同，它们可以在没有抗体或MHC的情况下，识别这些细胞并进行快速的免疫响应。对于那些失去自身标记的MHC-I型的细胞，NK细胞不经过激活就可以进行杀伤。而这些细胞通常是有害的，不能被其他免疫细胞发现并消灭，比如细胞毒性T细胞。（图2）
图2 NK细胞的“丢失自我”的杀伤机制
NK细胞通过自身表面的激活型和抑制型受体，调节自身的细胞毒性，比如杀伤细胞类免疫球蛋白受体。大部分受体不仅表达在NK细胞上，也表达在T细胞上。抑制型受体识别并结合MHC-I，这样也可以解释NK细胞杀伤那些没有表达MHC-I的细胞。而MHC-I在抗原呈递过程中，激活细胞毒性T细胞。但是，当被感染或变异的细胞，逐渐降低表达MHC-I，使它们自身免于被T细胞发现，规避T细胞免疫。而NK细胞正好弥补了这一点。
尽管NK细胞并不需要肿瘤相关抗原识别，来调整抗肿瘤的响应，但NK细胞同样存在免疫检查点的激活或抑制机制。虽然目前在细胞因子治疗方法，以及NK细胞过继转移等方面有所进步，但是，肿瘤细胞表达的针对NK细胞免疫检查点的配体，仍然能够抑制NK细胞介导的肿瘤细胞裂解。于是NK细胞功能缺失，肿瘤逃逸，病情加剧。因此目前有一些新的药物被研发出来，针对肿瘤-NK细胞的抑制型免疫检查点，以限制这种抑制作用。
当细胞在病毒感染向肿瘤转化期间，产生了应激压力或DNA损伤，就会产生胚系编码配体（germ-line ligand），这些配体可以被NK细胞表达的胚系编码受体（germ-line receptor）识别。而当细胞出现低表达MHC-I的情况时，就会触发“丢失自我”杀伤机制。因此为了最大程度地减少对正常细胞或组织的杀伤，必须微妙的平衡这种激活或抑制的信号，以调节NK细胞的活性。
03 NK细胞表面的激活或抑制型受体
NK细胞表面激活型的受体包括：自然细胞毒性引发受体（NCRs）、SLAM家族受体、c型凝集素、CD16（FcγRIII）。例如CD16并不识别细胞表达的配体，而是识别细胞结合的IgG抗体的Fc部分，而且单独通过CD16就足够引发强大的激活信号且克服大部分抑制信号，引发NK细胞-抗体介导的ADCC。另外，C型凝集素的同二聚体NKG2D，识别细胞表面因DNA损伤或应激压力而上调的分子。这些激活型受体结合配体后，还能引发细胞因子比如IFN-γ、TNF-α的分泌，其中IFN-γ可诱导周围细胞MHC-I的表达，增强CD8+ T细胞的识别能力（图1）。
NK细胞表面抑制型的受体包括：杀伤细胞免疫球蛋白类似受体（KIRs）、c型凝集素受体（NKG2A/CD94）、白细胞免疫球蛋白类似受体（LILRs）、常见的免疫检查点受体（PD-1、TIM-3、LAG-3、TIGIT）。它们当中大部分的配体，是MHC-I，而广泛表达的MHC-I配体介导的抑制信号，对于NK细胞响应调节至关重要。这些抑制型受体的表达，因NK细胞亚群不同而不同，比如CD56bright的NK细胞都表达NKG2A/CD94，而不表达KIRs，但是CD56dim的细胞只有约50~60%表达NKG2A/CD94，70~75%表达KIRs。
图3 NK细胞与肿瘤细胞间的激活或抑制型受体-配体相互作用
NK细胞的响应被这些激活或抑制型的相互作用的平衡微妙地调节，而这些NK细胞受体的表达取决于NK细胞的亚群，以及肿瘤微环境中的细胞因子或可溶性配体。同时，肿瘤细胞表达对应的配体，也依赖于肿瘤类型和微环境。
肿瘤细胞分裂期间，一定程度地引起DNA损伤，这会诱导NKG2D和DNAM-1的表达，进而引发NK细胞对肿瘤细胞的杀伤。然而，肿瘤细胞可以通过上调非经典的MHC-I，即HLA-G的表达，结合NK细胞的抑制型受体LIR-1，规避NK细胞的识别和杀伤。同时，肿瘤细胞也可以通过可溶性的NKG2D的配体，规避杀伤。这些配体通过可变剪切的方式，从肿瘤细胞表面脱落。于是NK细胞难以通过激活型受体NKG2D与其配体结合，也就难以激活对肿瘤细胞的杀伤。同时，这些可溶性的NKG2D配体，可以结合远处近处的NK细胞的NKG2D激活型受体，使其处于持续激活状态，而降低了NK细胞识别的敏感性。
一些位于肿瘤微环境中的抑制型免疫细胞，比如骨髓衍生抑制细胞（MDSCs）、调节型T细胞（Treg）可以抑制NK细胞的抗肿瘤活性。MDSCs通过分泌抑制型细胞因子IL-10和TGF-β，其中TGF-β可以下调NK细胞表面NKG2D的表达，或者通过细胞接触的方式，抑制NK细胞的活性。同样的，Treg也可以通过膜表面的TGF-β抑制NK细胞的活性，且Treg也通过竞争性消耗IL-2以减少IL-2对NK细胞的激活。
04 “自然杀伤”替补选手的弱点
关于NK细胞的免疫检查点，同样存在着可能的负调控机制（图3展示了一部分）：
PD-1，在B细胞和T细胞表面存在诱导性表达，同样的，在NK细胞表面也有表达，尽管表达特性并不清楚，但PD-1减弱免疫功能的机制是明确的。不过，当NK细胞提升对肿瘤细胞的响应时，特别是IFN-γ分泌时，可能会导致肿瘤细胞PD-1配体的上调表达，从而反馈抑制NK细胞的响应。
CTLA-4，在激活的鼠源NK细胞上发现存在表达。但目前几乎没有线索能直接说明，人源NK细胞表达CTLA-4的相关活性。
TIGIT，带有Ig和ITIM（细胞内基于酪氨酸的抑制模体）结构域的T细胞免疫受体，通常在NK细胞上有所表达，属于抑制型受体，与DNAM-1共享PVR和Nectin-2受体。许多肿瘤过表达TIGIT的配体，CD155，这与肿瘤的增殖和迁移有关。在肿瘤环境中，CD8+T细胞和Treg都会上调表达TIGIT，而阻断TIGIT能够增强T细胞的功能。类似的，阻断TIGIT能够增强NK细胞分泌细胞因子和细胞毒性的能力。有数据表明，MDSC通过TIGIT信号通路，抑制NK细胞的活性。
KIR，杀手细胞免疫球类似受体，有抑制型和激活型两种，针对抑制型的KIR的阻断，是免疫治疗的主攻方向。抑制型KIR有两类，表达2个胞外免疫球类似结构域（KIR2DL），或者表达3个免疫球类似结构域（KIR3DL）。两类KIR的信号通路都通过ITIM（细胞内基于酪氨酸的抑制模体）实现。KIR能够识别并结合MHC-I，以抑制NK细胞的活性。在NK细胞的发育和稳态阶段，KIR与自身的MHC-I的相互作用，对于NK细胞“教育”的动态过程非常关键。尽管在肿瘤环境中，NK细胞上调表达激活型受体，但许多肿瘤能够保留它们的MHC-I，从而能够限制KIR表达NK细胞的响应和杀伤能力。而KIR信号通路的阻断型抗体，能够起到一定的肿瘤治疗的效果（图4）。
KIR抗体，IPH2101，在针对那些完全缓解状态的急性髓细胞样白血病患者的I期临床研究中，显示KIR结合发生在90%以上的NK细胞中（2周，最小剂量1mg/kg体重）。KIR抗体的治疗也升高了TNF-α和MIP-1β的血清浓度，以及NK细胞早期的激活标签CD69。在多发性骨髓瘤的治疗中，KIR抗体也产生了类似的效果。然而，在关于郁积性多发性骨髓瘤（MM）的II期临床中，并没有显著疗效。这可能与IPH2101介导的KIR2D受体的胞啃作用有关，即通过KIR抗体的ADCC作用，KIR2D受体被“啃掉”并转移到其他免疫细胞。尽管KIR抗体有效地阻断了KIR2D的信号通路，但是也阻断了这些表达KIR2D的NK细胞被“教育”（结合MHC-I）的能力，最终可能导致NK细胞对MM细胞的响应清零。这个难题也揭示了，在复杂的生物系统中，靶向检查点抑制研发所存在的一些挑战。
图4 NK细胞相关免疫检查点的抗体，以及它们的临床研究进展（截至2017年）
C型凝集素异二聚体NKG2A/CD94，在NK细胞和CD8+T细胞上都有表达。它属于抑制型受体，对应的配体是HLA-E，可强烈抑制血液循环中的NK细胞。在很多肿瘤类型比如实体瘤或血癌中，上调编导HLA-E，从而减弱表达NKG2A的NK细胞的响应。在异源和自体造血干细胞移植中，NKG2A广泛表达于新生的NK细胞上，它与HLA-E的相互作用成为移植性治疗后NK细胞活性的主要抑制因素。在这个条件下，NK细胞通过减少NKG2A的表达，恢复NK细胞功能，并最终成熟。但在NK细胞完全成熟之前，阻断NKG2A也可以恢复功能，因此NKG2A的功能抑制型抗体也有希望用于治疗肿瘤。
Tim-3，T细胞免疫球和黏液素结构域包含分子，是T细胞调节免疫响应的负调节因子。小鼠中抗Tim-3的作用，导致自发性的自身免疫作用。在晚期胃癌和肺腺癌患者的外周NK细胞中，Tim-3上调表达。同时，在75%的胃肠道间质瘤患者中，肿瘤滤过性的NK细胞上有表达Tim-3。NK细胞表达的Tim-3的具体功能并不明确。源自晚期黑色素瘤的患者的功能受限的NK细胞，通过Tim-3拮抗剂的治疗，功能可获得恢复。然而，阻断Tim-3和它的配体galectin-9的相互作用，减少了健康NK细胞对急性髓性白血病（AML）的IFN-γ的产生。在对PD-1的阻断有抗性的患者中，Tim-3发生了阻断，同时Tim-3表达被上调，因此Tim-3被认为存在抑制免疫活性的作用。
Lag-3，淋巴细胞激活基因3，表达在CD4+和CD8+T细胞上。因只有小部分NK细胞表达Lag-3，并且NK细胞与MHC-II并不相互作用，因此Lag-3的功能还不是很清楚。
05 NK细胞的神助攻：激活型细胞因子
图5 IL-2/IL-2Rα和IL-15/IL-15Rα的结构示意图
IL-2和IL-15共享受体的两个亚基，即IL-2Rβγ和IL-15Rβγ完全相同，双亚基复合体以中亲和力受体存在，而结合了IL-2Rα或IL-15Rα的三亚基复合体，则以高亲和力受体存在。NK细胞表达中等亲和力的IL-2和IL-15受体。通常情况下，IL-2通过顺式作用，即先于同一细胞的IL-2Rα结合，然后与βγ结合，但NK细胞没有表达IL-2Rα，需要较高浓度的IL-2才能激活。而IL-15通过反式作用，即先于另一细胞（巨噬细胞、DC细胞）的IL-15Rα结合，然后与βγ结合。
NK细胞可以通过两种方式克服抑制，一是激活型细胞因子，比如IL-2、IL-15，二是CD16（FcγRIII）介导的NK细胞激活。IL-2和IL-15共享相同的βγ-受体亚基，而各自的α受体亚基可以提高它们在受体上的亲和力，它们结合对应的高亲和或中亲和受体，激活JAK-STAT信号通路，最终诱导更多的细胞因子的表达，细胞毒性的效应功能，以及增殖和存活。
IL-2治疗已经被大量研究，但是单独使用IL-2所产生的疗效并不显著。IL-2的一项缺点是，尽管它能够激活NK细胞，但同时，它也可以增强Treg的活性，限制NK细胞的响应。高剂量IL-2治疗肾癌或转移性黑色素瘤，只能让小部分患者的病情缓和，并且残留有大量细胞毒性。因为低剂量的IL-2更利于激活Treg的功能，所以IL-2治疗受限，而IL-15对于NK细胞依然有较好的刺激效果，且不会激活Treg的功能。
IL-15被用于实体瘤的治疗，以及在白血病患者中，维持NK细胞数量和活性。临床前、非人类哺乳动物以及早期临床的数据都表明，IL-15可以诱导NK细胞数量上升。其中IL-15与IL-15Rα的反式呈递，对最大化IL-15功效是必要的。ALT-803（IL-15N72D/IL-15Rα-Fc超级激动剂），在最近针对卵巢癌的鼠模型研究中，使NK细胞非常显著地去颗粒化，并导致细胞因子的大量产生。如ALT803能够使卵巢癌患者腹水中的NK细胞恢复活性。同时，在抗CD20抗体的联合作用下，ALT803增强了CD16引发NK细胞对B淋巴细胞的清除。IL-15一方面能够协助越过免疫检查点的抑制机制，另一方面能够完善NK细胞上CD16介导的功能，因此它成为了新的热门免疫治疗靶点。
CD16a，即FcγRIIIa，NK细胞表达的Fc低亲和受体，介导抗体的直接杀伤ADCC。CD16a表达在CD56dim的NK细胞上，这些NK细胞在健康个体内，占有至少80%的所有外周的NK细胞。CD16a与Fc结合后，通过ITAM信号通路，导致细胞因子的产生和细胞的去颗粒化。与NK细胞的其他激活型受体不同，CD16a与Fc的结合不需要协同激活，就可以产生强力的响应，这也使得NK细胞能够在病毒感染和肿瘤形成早期，通过抗体产生免疫反应。然而，NK细胞表达的CD16a对不同抗体的Fc亲和力有所差异，介导的ADCC的效果参差不齐。因此，开发BiKE和TriKE之类的分子，能改进亲和力，并且可以针对不同的肿瘤相关抗原。
图6 BiTE和BiKE
BiTE能够同时结合T细胞和肿瘤细胞，具有两条scFv串联结构的抗体，分别结合T细胞的CD3ε（TCR亚基）和肿瘤细胞的肿瘤相关抗原。而BiKE则能够同时结合NK细胞和肿瘤细胞，结构与BiTE相近，结合NK细胞的CD16a，强化ADCC作用，以及肿瘤相关抗原。新一代的BiTE甚至加入了抗PD-1/PD-L1的scFv，以减少免疫检查点抑制。类似的原理（图3），BiKE可以融合IL-15或拮抗前述受体信号通路的scFv（TriKE），移除免疫抑制或增强免疫响应。
06 脑洞大开的NK细胞肿瘤免疫治疗
激活NK细胞、解除NK细胞的免疫抑制、限制NK细胞毒性的时空。
新的针对NK细胞的研究，比如仿照BiTE思路而来的BiKE（图6），以及仿照CAR-T思路的CAR-NK（另文描述）。BiTE加上抗PD-1的部分成为了CiTE（检查点抑制T细胞连接抗体），那么BiKE加上了IL-15的部分而成为了TriKE（三功能NK细胞连接抗体，图7，8）：
图7 CiTE和TriKE
图8 TriKE的临床研究正在招募中
如果说，TriKE给我们提供了增强NK细胞的免疫响应和特异性的参考，那么如何武装NK细胞，是可以关注的点。一方面，抑制NK细胞的抑制性信号通路，比如抗体阻断NK细胞表面的抑制型受体，或者激活NK细胞，通过结合激活型受体的配体，比如IL-2、IL-15、Fc等；另一方面，提高NK细胞，尤其是渗透到肿瘤组织的NK细胞的有效性，提高针对肿瘤细胞的特异性，比如利用抗肿瘤的单抗。那又如何将这几方面的优势综合起来“武装”NK细胞？
细胞因子对肿瘤的治疗效果，因为受到药物传递的限制，无法在肿瘤病灶部位产生足够的活性，比如之前提到过IL-2的局限性。为了最大化细胞因子的治疗效果，重组的抗体-细胞因子融合蛋白被广泛研究，以增强单抗靶向肿瘤的能力。如此，细胞因子通过单抗，被引导至特异性的肿瘤部位，能够刺激引发更多有效的抗肿瘤响应，并且避免单独使用细胞因子时会造成的系统性的细胞毒性。
图9 用于免疫治疗的细胞因子，其中一些还处于临床研究阶段
细胞因子是多肽或蛋白质，在重组基因表达上，容易实现在哺乳动物细胞中的表达，只需将INFs、ILs之类的融合在抗体的N端或C端。比如罗氏在研的RG7813（图10），包含抗CEA单抗，且其中一条重链的C端融合改造后的IL-2。同样的，前文提到的TriKE，基于scFv抗体，以拉近NK细胞和肿瘤细胞，并通过融合细胞因子激活NK细胞的活性。
图10 RG7813示意图
抗CEA单抗特异性结合CEA最靠近细胞膜表面的结构域，而不结合因酶切作用而进入血液的可溶性部分，sCEA属于肿瘤细胞抑制体液免疫的作用。IL-2通过突变改造，偏向于结合IL-2中等亲和力受体IL-2Rβγ，从而激活NK细胞或CD8+细胞毒性T细胞。因为IL-2存在，Fc的ADCC/CDC的活性被取消，为了长效作用仍保持FcRn的结合，并且因为单侧结合IL-2，引入KiH技术实现Fc的异二聚化。
设计理想中的抗体-细胞因子融合蛋白，包括以下步骤：
选择合适的靶向抗原：在正常组织中表达量极低的肿瘤相关抗原，以减少抗体“沉没”在正常组织中而无法发挥药效，同时也需要肿瘤组织中尽可能高表达，以便富集足够多的细胞因子。细胞表面的抗原，结合后不会被细胞吸收，这样可以延长融合细胞因子的半衰期。肿瘤微环境相关抗原也可以，比如与肿瘤迁移、浸润相关的细胞因子。在血液循环中没有显著的数量，比如sCEA，能够持续性消耗激活的免疫细胞，使这些免疫细胞无法造成有效杀伤。
选择合适的细胞因子：考虑细胞因子靶向到肿瘤细胞的目的，还没有一种单一的细胞因子具有所有的抗肿瘤的特性。是为了激活和辅助增殖T细胞、NK细胞还是巨噬细胞？是否需要直接作用于肿瘤细胞，还是用于抑制肿瘤组织血管的形成？细胞因子介导的杀伤机制，诱导T细胞的细胞毒性，还是ADCC，还是直接作用？本文优先考虑对NK细胞的激活作用。
结构的选择：完整的抗体结构，scFv，Fab等等。
融合细胞因子的生物活性：通过定量比较，维持完全的亲和力和生物活性，或者减弱活性以减少脱靶造成的系统性细胞毒性。正常组织中，过高的亲和力可能导致细胞毒性。而结合到靶细胞后，也要注意抗体介导的巨噬细胞吞噬，除非细胞因子靶向作用于巨噬细胞。这会使融合的细胞因子被巨噬细胞吞噬和消除。因此，如果用到了Fc融合，Fc往往需要通过改造以减少细胞因子的非特异消耗。
PK和PD：足够长的半衰期，以便于在肿瘤部位富集。
临床前药效估计：在肿瘤模型动物实验中，检测抗肿瘤药效和免疫毒性。
剂量和使用规划：在肿瘤微环境以及宿主的免疫效应细胞的条件下，基于耐受性和药代的效果制定。
结 尾
抗体细胞因子的融合，要求它针对肿瘤细胞的活性和有效性，强于单独用抗体或单独用细胞因子的效果，否则联合用药可以达成更好的效果。因此，最好在相关同基因的免疫活性动物模型中，验证融合蛋白的效果。
最后，以TriKE的构建理念为结尾，一方面靶向肿瘤细胞，一方面靶向NK细胞，激活NK细胞或者解除NK细胞的免疫抑制，然后通过IL-2或IL-15的改造体激活NK细胞的活性。如果融合的细胞因子，在TriKE功能的基础上，活性可限制在肿瘤微环境中释放，而且本身在血液循环中有较长的半衰期，这可能比TriKE更为理想。
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9. ESMO HANDBOOK OF IMMUNO-ONCOLOGY. Edited by John B.A.G. (2018) Haanen,Raffaele Califano, Iwona Lugowska, Marina Chiara Garassino.
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