极力推荐：中科院蔡林涛教授团队公布最新T细胞改造方法，经证实安全且能很好解决脱靶毒性丨医麦猛爆料

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2019年4月21日/医麦客 eMedClub/--中国科学院深圳先进技术研究院 (SIAT)蔡林涛教授与其他合作者领导的研究团队，开发了一种基于生物正交化学和乙二醇代谢标记的病毒介导工程化T细胞的“安全、高效、通用”的制造策略。

不得不说，T细胞的基因改造仍然是低效的，尤其是在临床制造过程中，需要开发和优化用于制备工程化T细胞的可靠方法。

而蔡林涛教授表示：“我们发现这种人工化学受体有效地促进了病毒与T细胞的结合，并使慢病毒的转染效率从20％提高到80％，同时对T细胞增殖和活性没有任何影响。这种人工化学修饰也有利于将其他异源基因导入T细胞，包括GPF、CAR和TCR，体现了其在不同的T细胞工程化方面具有很大的潜力。”

对于该技术的安全性方面，研究团队已经证实其对人源T细胞是安全的，且不受细胞扩增或抗肿瘤功能的干扰。

当应用于CAR-T细胞制造时，该PEI-DBCO /叠氮化物-葡萄糖系统增加了CAR-T细胞的产量。并且，在体外试验和B淋巴瘤异种移植小鼠模型中，此低剂量的CAR-T细胞增强了抗肿瘤作用，同时不良反应减少。

T细胞通过细胞表面免疫识别杀死肿瘤细胞，但对肿瘤相关抗原的低亲和力可导致T细胞脱靶效应。而这一研究中，基于生物正交化学和乙二醇代谢标记的T细胞靶向策略增强了T细胞在肿瘤免疫治疗中的识别和细胞毒性。

正如蔡林涛教授总结的：“这种人工化学标记策略是对T细胞进行基于病毒的基因改造，这是一种安全有效且简单的优化，进一步显示出临床工程化T淋巴细胞制造的巨大潜力，包括CAR-T和TCR-T。”

（以上素材来源于新闻，相关数据小编没有查阅到对应文献原文！）

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近年来，过继性T细胞疗法（ACT）被认为是癌症免疫疗法中有效且可行的方式。然而，由于恒定的免疫选择压力与遗传不稳定性，肿瘤细胞会产生显示不同逃避机制的变异，包括下调抗原呈递以使T细胞对肿瘤“无视”，或过度表达诱饵受体，抑制T细胞活性。

为了克服这些问题，T细胞修饰通过利用嵌合抗原受体（CARs）和T细胞受体（TCR）的人工表达得到迅速发展，重建具有增强的肿瘤特异性识别和有效细胞毒性的T细胞，但脱靶效应导致的肿瘤外毒性仍然是工程化T细胞治疗的主要安全问题。因此，寻找良好的靶向策略对于进一步临床应用T细胞免疫疗法是至关重要的。

由中国科学院深圳先进技术研究院蔡林涛研究员领导的纳米医学研究小组，在T细胞的代谢标记及肿瘤识别方面取得了突破，相关论文《基于的生物正交代谢的T细胞靶向策略提高其对肿瘤细胞的识别及杀伤》（Bio-orthogonal T Cell Targeting Strategy For Robustly Enhancing Cytotoxicity Against Tumor Cells），论述了一种生物正交通用靶向策略，用于增强T细胞的识别和避免脱靶。

蔡林涛研究小组基于生物正交糖代谢构建了一类新型的非天然单糖类似物（Ac4ManN-BCN）。该单糖类似物能普适性的将点击化学基团BCN标记于各种肿瘤细胞表面，形成一种肿瘤表面的人工靶向受体，构建一种人工靶向策略。

该成果将这一策略应用到T细胞的肿瘤靶向应用中，并利用另一种Ac4GalNAz对T细胞表面修饰叠氮基团（N3），修饰后的T细胞（N3-T细胞）能通过生物正交反应快速地靶向BCN标记的肿瘤细胞（BCN-tumor细胞），并促进T细胞的快速激活，增强其对肿瘤的识别杀伤作用。

这种生物正交-人工靶向策略介导的T细胞杀伤相对于没有改造的T细胞提高了将近2倍，特别是对于B淋巴瘤细胞，在效应细胞及靶细胞的比例为1：1时，改造后T细胞对其的体外杀伤效果达到了CAR-T细胞对其的杀伤。

这种基于生物正交的人工靶向策略有效地提高T细胞对肿瘤细胞的识别及杀伤能力，为T细胞的改造提供了一种新视角。同时，该方法不仅对T细胞传统治疗中的B淋巴瘤细胞（Raji细胞）有较好的效果，对大多数肿瘤细胞如A549细胞、HepG2细胞、RD细胞及MCF细胞也表现出明显的杀伤增强作用，为进一步拓展T细胞治疗实体肿瘤提供了一种新思路。

参考出处：

https://www.drugtargetreview.com/news/42786/artificial-chemical-receptor-developed-to-assist-in-t-cell-engineering/ 

http://sci-hub.tw/10.1002/smll.201804383

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