礼来与Avidity展开高达4.4亿美元合作，新型抗体-寡核苷酸偶联物(AOC)潜力凸显丨医麦猛爆料
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2019年4月24日/医麦客 eMedClub/--4月22日，礼来(Eli Lilly and Company)和Avidity Biosciences宣布了一项全球许可和研究合作，两家公司将利用Avidity的技术平台推进潜在新药的发现、开发和商业化，包括免疫学和其他适应症，如心血管、肝脏和肌肉相关疾病。
总部位于美国加州的生物技术公司Avidity Biosciences是抗体-寡核苷酸偶联物(AOC™)的先驱。AOC结合单克隆抗体的组织选择性和基于寡核苷酸(短DNA或RNA分子)的治疗剂的精确度，以靶向疾病的遗传驱动因素，并有望克服寡核苷酸递送的障碍。
根据协议条款，Avidity将获得2000万美元的预付款，以及1500万美元的投资。Avidity也有资格获得每个目标高达约4.05亿美元的开发、监管和商业化里程碑，以及从产品销售中的分层版税。
2017年初，武田领导了该公司1600万美元的B轮融资，其他投资者包括Alethea Capital、Alexandria Real Estate Equities、Brace Pharma、EcoR1 Capital、F-Prime Capital、Moore Venture Partners以及Tavistock Life Sciences。
“我们很高兴通过与Avidity的战略合作扩大我们的寡核苷酸研究和开发工作，”礼来公司RNA治疗首席科学官Andrew C. Adams博士说。“在研究单克隆抗体和基于寡核苷酸的疗法的组合方面，他们的专业知识代表了开发新的RNA药物的有希望的研究途径。”
Avidity Biosciences首席商务官Kent Hawryluk（图片来源：Avidity Biosciences）
“与礼来的合作，为Avidity利用其专有的AOC平台在一些疾病领域产生新的治疗靶点提供了一个难得的机会，而在这些领域，使用基于寡核苷酸的方法一直具有挑战性。”Avidity的首席商务官Kent Hawryluk说：“礼来广泛的研究、开发、监管和商业能力使他们成为理想的合作伙伴，我们期待着长期和富有成效的合作关系。”
礼来 - 第三次免疫学合作
与Avidity的联盟标志着礼来公司在过去四个月中以第三次以免疫学为重点的合作 - 以及数月内的第二次旨在加强其在自身免疫和其他炎症性疾病管线的合作。
3月26日，礼来与ImmuNext建立了价值高达6.05亿美元的合作伙伴关系，旨在研究和开发一种临床前新型自身免疫性疾病治疗的潜在目标。ImmuNext的首席信息官Jay Rothstein在一份声明中将该目标描述为“一种first-in-pathway，特异性针对淋巴细胞的代谢进行重编程而不是抑制免疫系统。”
去年12月，礼来与Aduro Biotech建立合作伙伴关系，利用Aduro的cGAS-STING通路抑制剂计划开发新的自身免疫和其他炎症性疾病的免疫疗法。礼来同意向Aduro支付1200万美元的预付款，为每一种治疗方案支付高达6.2亿美元，没有透露计划开发多少种治疗方法。
抗体-寡核苷酸偶联物(AOC)潜力凸显
寡核苷酸药物面临障碍
寡核苷酸，是一类20个左右碱基的短链核苷酸的总称(包括脱氧核糖核酸DNA或核糖核酸RNA内的核苷酸)，可以很容易地和它们的互补链结合。
在过去的几十年里，人工合成的寡核苷酸已经广泛应用于靶向基因治疗的研究，主要包括反义寡核苷酸(ASODN)、小干扰RNA(siRNA)、转录因子诱饵(decoy)、核酶( Ribozyme)、脱氧核酶(DNAzyme)、反基因(Antigene)、CpG寡核苷酸和核酸适配体(Aptamer)等。其中ASODN和siRNA是最常用的基因调控工具，获得广泛应用，并已被开发为基因治疗药物。
自2018年1月起已批准7种产品；这些产品中的大多数是ASODN，并且几乎所有产品都经过化学修饰以增强其在体内的稳定性。早期批准的产品仅限于局部注射到受影响的组织中，但是皮下和静脉内给药产品现在已经上市。
主要寡核苷酸药物的分类
（图片来源：atelocollagen）
目前批准的寡核苷酸药物均未使用药物递送系统(drug delivery system, DDS)。皮下施用的Kynamro利用寡核苷酸在肝脏和肾脏中积累的趋势；静脉内给药的Exondys 51利用杜氏肌营养不良患者肌肉细胞摄取增加的趋势。
然而，这些优点并非总能在其他靶组织和/或疾病中获得；许多研究已经研究了使用DDS有效递送核酸。例如，聚乙二醇化脂质体因其较长的血液循环时间而众所周知，并且维生素A修饰的脂质体已用于靶向肝星状细胞。
这让Avidity有机会开辟新的道路，其主要候选产品用于治疗1型肌强直性营养不良(DM1)，目前正在进行动物试验。（与礼来的交易不包括Avidity公司针对DM1、杜氏肌营养不良(DMD)和相关疾病方面的项目。）
AOC(抗体-寡核苷酸偶联物)的抗体部分将其高度特异性递送至目标细胞上的特异性表面受体，一旦与细胞结合，AOC就被内化，寡核苷酸被分离并完成其工作。这种偶联物将避免纳米粒子(最常见的核酸递送载体)的脂质毒性，以及达到有效载荷造成的高细胞毒性 - 这可能损害携带小分子的常规ADC(抗体-药物偶联物)。
Avidity的研究与开发执行副总裁Art Levin表示：“我们开发了一种在灵长类动物中活跃的单克隆抗体，”Levin说。“我们现在已经准备好将单克隆抗体与优化的有效载荷结合起来，并在不久的将来进入灵长类研究。”
数十年的ADC研究从商业的角度为Avidity铺平了道路。该公司的首席执行官Troy Wilson说，“这是一个棘手的知识产权领域，但现在它已经成熟，开创性的专利将在两到三年内消失。因此，你可以站在巨人的肩上，并迅速取得进展。”
参考出处：
https://www.prnewswire.com/news-releases/lilly-and-avidity-biosciences-announce-licensing-and-research-collaboration-300835431.html
https://www.genengnews.com/news/lilly-avidity-to-partner-on-immunology-drugs-in-up-to-440m-collaboration/
https://endpts.com/biotech-vet-troy-wilson-shines-a-spotlight-on-his-oligonucleotide-startup-as-eli-lilly-signs-up-for-a-premier-big-pharma-partnership/
https://www.fiercebiotech.com/biotech/lilly-taps-avidity-s-antibody-oligonucleotide-conjugate-tech-35m-deal
https://atelocollagen.com/en/information/info180214
https://www.biocentury.com/bc-extra/company-news/2019-04-22/lilly-pays-35m-front-partner-avidity-oligo-conjugates
《生物工程学报》：寡核苷酸药物及寡核苷酸制备技术研究进展
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