Autolus公司CD19/CD22双靶点CAR-T获FDA孤儿药称号，有效解决儿童ALL复发难题丨医麦猛爆料
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2019年4月24日/医麦客 eMedClub/--Autolus Therapeutics 是一家临床阶段的生物制药公司，开发用于治疗癌症的下一代程序化T细胞疗法。2019年4月23日，该公司宣布FDA已授予AUTO3孤儿药物名称。AUTO3用于逆转录病毒载体遗传修饰的自体富集T细胞以靶向CD19和CD22两种嵌合抗原受体，用于治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。
（图片来源：quoteddata）
据美国国家卫生研究院(National Institute of Health)下属的国家癌症研究所(National Cancer Institute)估计，2019年美国将新增5930例癌症病例，估计将有1500例相关死亡。患者主要是儿童，大约60%的病例发生在20岁以下。所有这些病例都发生在骨髓中并产生了过量的未成熟淋巴细胞，这些淋巴细胞是一种白细胞。
尽管患者对诱导化疗的反应率很高，但只有30-40%的成年患者能够长期缓解。同样，儿童患者对一线治疗(联合化疗)反应良好，但总有10％至20％的患者复发化疗耐药性疾病，导致患有高风险复发或难治性ALL的儿科患者存在显著的未满足需求。因此，急性淋巴细胞白血病的高复发仍然是目前尚需解决的问题。
AUTO3是一种程序性T细胞疗法，含有两种独立的靶向CD19和CD22的嵌合抗原受体，每种受体均针对单一靶标活性进行了独立优化。通过同时靶向两种B细胞抗原，设计的AUTO3使由于B细胞恶性肿瘤患者单一抗原丢失引起的复发的可能性降到最低。AUTO3目前正在AMELIA临床试验中的测试治疗儿童ALL和在ALEXANDER临床试验中的测试治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的情况。（有关AMELIA试验的更多信息，请访问www.ClinicalTrials.gov（NCT03289455）。有关ALEXANDER试验的更多信息，请访问www.ClinicalTrials.gov（NCT03287817）。）
Autolus公司董事长兼首席执行官Christian Itin博士说：“我们很高兴AUTO3被授予治疗急性淋巴细胞白血病的孤儿药物名称。今年早些时候，我们在儿童ALL患者的AMELIA阶段1/2试验中提供了令人鼓舞的最新数据。我们相信，通过解决抗原逃逸这一患者复发的常见原因，AUTO3有可能成为治疗儿童ALL的最佳疗法。与目前市售的CAR-T疗法相比，AUTO3还可提供改善的安全性，在临床研究中观察到低水平的严重CRS和神经毒性。”
（图片来源：CBS Detroit）
其他管线的推进
两年之前，Autolus公司可能还不为大众所知。自从2016年，Autolus为开发新一代CAR-T疗法募集超一亿美元，该公司才慢慢进入大众视野。作为从伦敦大学学院剥离而出的一家新兴生物技术公司，Autolus有着不小的目标，致力于开发出比如今已经上市的或处于申请阶段的CAR-T疗法更安全有效的新一代疗法，用于治疗血液瘤以及实体瘤。
除AUTO3试验外，公司的其他管线也在推进。（做简单介绍，若感兴趣，可见推荐阅读）
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AUTO1
以CD19为靶点的T细胞疗法，被设计为具有快速结合动力学的CD19，允许CAR-T细胞有效识别癌细胞，并注射细胞毒性蛋白启动细胞自我破坏过程、快速解离，然后再去结合下一个癌细胞。这个过程也被称为“连环杀手”。相比较于传统的anti-CD19 CAR-T细胞疗法，AUTO1具有相同的结合率和更快的解离率。使得其能够在保持相似水平疗效的同时，提供更高的安全性。
入组患者招募了17名患者，中位年龄为9岁，其中14名患者接受了CAR-T细胞的输注。14例患者中有10例在同种异体干细胞移植后复发。8例患者在第二次复发时接受治疗，5例在大于第二次复发时接受治疗，3例在先前的blinatumomab或inotuzumab治疗后复发。两名患者在入组时患有中枢神经系统疾病。
AUTO2
同时靶向BCMA和穿膜蛋白活化物或TACI的一种CAR-T细胞疗法，其中BCMA是在大部分多发性骨髓瘤患者的恶性浆细胞表面表达的抗原，而在相同的癌细胞上除了靶向BCMA之外，同时靶向TACI将会使更多的患者从CAR-T疗法中获益。不会让BCMA表达下调或丢失的患者处于癌症复发的风险中。
另外，AUTO2还携带了RQR8安全开关，允许用单次高剂量的利妥昔单抗(rituximab)消除T细胞。2017年9月，Autolus宣布在其针对MM(多发性骨髓瘤)的首例双重靶向CAR-T细胞疗法已经完成了1/2期临床试验中的第一剂量队列研究。
AUTO4
以TRBC1为靶点的针对外周T细胞淋巴瘤的的T细胞疗法。在此之前，关于anti-TRBC1 CAR-T，该公司在权威学术期刊《Nature Medicine》上发表了一篇重磅文章，详细阐述了针对T细胞淋巴瘤患者治疗的独特靶向策略。临床前研究结果显示：其在T细胞淋巴瘤的小鼠模型中识别并杀死了正常和恶性TRBC1而不包括TRBC2 T细胞。与靶向整个T细胞群体的非选择性方法不同，这种方法根除了一部分含有恶性肿瘤的T细胞，同时保留了健康的T细胞亚群以维持正常的细胞免疫功能。
AUTO6
以GD为靶点的T细胞疗法，用于治疗成神经细胞瘤。AUTO6的1期临床试验由英国癌症研究中心(CRUK)赞助和开展，初步数据显示其在该实体瘤适应症中具有抗肿瘤活性。目前，公司正在开发下一代候选产品AUTO6 NG，其中包含额外的编程模块，旨在提高AUTO6的有效性、安全性以及持久性。预计AUTO6 NG的1/2期临床试验将会在2020年启动。
CAR-T领域的竞争日渐激烈，能够在该领域占据一席之地的必然是具备核心竞争力的CAR-T企业。治疗儿童ALL后的复发问题仍然是需要关注的重点。
未来，AUTO3能否像Autolus公司董事长Christian Itin博士所说的那样，通过解决抗原逃逸这一患者复发的常见原因使AUTO3成为治疗儿童ALL的最佳疗法，FDA授予其孤儿药称号代表了对其技术和效果的肯定。未来，我们拭目以待。
在此，我们也期待着Autolus公司CAR-T疗法的新思路能够在接下来的临床试验中得到有力的验证，为广大癌症患者带来更有效、更安全、更具成本效益的治疗方案。
Autolus是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发用于治疗癌症的下一代程序性T细胞疗法。该公司使用专有和模块化T细胞编程技术，设计精确定位的、可控制的和高活性的T细胞疗法，旨在更好地识别癌细胞，打破其防御机制并消除这些细胞。
Autolus拥有一系列候选产品，用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤。欲了解更多信息，请访问www.autolus.com。
参考来源：
https://www.globenewswire.com/news-release/2019/04/23/1807803/0/en/Autolus-Therapeutics-Receives-FDA-Orphan-Drug-Designation-for-AUTO3-for-Treatment-of-Acute-Lymphoblastic-Leukemia.html
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