同种异体γδ T细胞治疗AML I期临床启动，CAR-γδ T是否更让人期待？丨医麦猛爆料

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2019年4月25日/医麦客 eMedClub/--TC BioPharm(以下简称: TCB)是同种异体CAR-T免疫肿瘤产品的开发商，也是Gamma Delta T(GDT)细胞疗法的领导者，宣布已启动OmnImmune®(TCB002)的I期临床研究(NCT03790072)，这是一种同种异体细胞疗法，由活化和扩增的γδ T细胞组成。

γδ T细胞是淋巴细胞的子集，具有先天性和适应性免疫特性，并且代表癌症和其他疾病的新兴治疗选择。由于αβ T细胞受体是自身免疫的原因，γδ T细胞具有引起移植物抗宿主病(GvHD)的低倾向，因此具有开发“off the shelf(现货)”细胞产品的潜力。

TCB002的首次人体试验是符合ICH GCP标准的开放标签单臂研究，预计将招募9名患者。该研究中的癌症患者患有复发或难治性急性髓性白血病(AML)，并且不符合或不同意干细胞移植。目前该试验正在捷克共和国布拉格的血液学和输血研究所(ÚHKT)进行。在2018年底监管批准后，患者招募于2019年1月开始。剂量递增研究正在进行中，第一个患者队列即将完成治疗。

（图片来源：TC BioPharm）

TCB002由来自健康供体的γδ T细胞组成，经过大量的扩增和活化，然后进行纯化并配制用于输注给患者。供体的选择是基于一些标准，这些标准旨在确保细胞是癌细胞的强力杀手，而且与患者自身的细胞相比，供体可以成为更有效、更稳定的治疗手段。

事实上，TCB表示，布拉格的这项研究旨在提供有关γδ T同种异体使用的安全性数据，然后在今年晚些时候使用CAR修饰的变体。该公司正逐步开发其专有的GDT CAR-T(嵌合抗原受体T细胞)平台，将临床开发计划从自体发展为同种异体到CAR修饰产品。

TC BioPharm首席运营官Angela Scott表示：“TCB002首批患者的治疗代表了我们内部产品开发、质量、制造、监管和临床团队以及ÚHKT专家医师共同努力的结果。我们现在专注于成功完成该试验以及我们的CAR-T产品的进展，以治疗具有未满足的临床需求的其他患者群体，作为我们将同种异体CAR-T药物作为主流癌症疗法的战略计划的一部分。“

γδ T细胞，具有广泛前景

γδ T细胞是存在于所有人体内的淋巴细胞(白细胞)的组分，占外周血淋巴细胞的约1-5％。作为免疫系统先天反应的一部分，天然特性使其成为有前途的治疗候选药物。

对来自39种不同恶性肿瘤的18,000个个体肿瘤的基因表达进行的分析表明，γδ T细胞是最可能与阳性结果相关的浸润性免疫细胞。研究人员已经证明，存在各种类型的γδ T细胞，它们都具有略微不同的特性。TCB对所有亚型的力量着迷，并且正在积极开发最适合对抗特定疾病的亚型。

当前，过继性免疫疗法领域的主要目标是产生肿瘤反应性αβ T细胞，应用于多种癌症患者。为了促进肿瘤反应性αβ T细胞的快速产生，已经提出可以用表达编码肿瘤特异性αβ TCR或嵌合受体(CAR)的αβ T细胞。然而，其功效可以在恶性肿瘤细胞丧失/下调抗原表达后降低，这经常响应于治疗本身的选择压力而发生。

与αβ T细胞不同，γδ T细胞不受此限制：一旦γδ T细胞识别出生理应激信号的改变，它们就能非常快速地响应，而不需要通过抗原呈递细胞引发或淋巴系统中的克隆扩增。它们可以立即杀死转化或感染的细胞，吸引常规的适应性免疫系统或自身呈递抗原，以便开始完全发展的全身免疫应答。

γδ T作为细胞治疗载体的优点，还包括：

• 通过许多不同的机制天然具有细胞毒性，抗原呈递和细胞因子/趋化因子释放激活更广泛的免疫应答；

• 通过感应癌细胞特异性表达的应激信号，γδ TCR可以将癌细胞与健康细胞区分开。对于健康细胞是完全安全的，并且即使以非常高的数量引入也不会杀死它们；

• GDT TCR不受MHC(组织相容性复合物)限制。这意味着如果供体的GDT细胞转移到患者身上，GDT细胞不会将患者的身体识别为外来物并且不会引起GvHD(移植物抗宿主病)。这使它们成为同种异体疗法的理想选择 - 可以从健康的捐赠者中采集，扩展到非常高的数量，储存和冷冻，为制造多种产品提供易于获得的起始材料。

（资料来源：evaluate）

GDT CAR-T平台 — γδ T细胞与CAR的结合

CAR-T细胞疗法无疑是癌症的一大宿敌，许多临床试验都证明了该疗法的适用性，尤其是针对B细胞恶性肿瘤。但是由于靶标的特异性问题，CAR-T细胞疗法所导致的on target/off tumor毒性也是不容忽视的。因此，CAR-T技术受到有限的肿瘤相关抗原的束缚，这也限制了CAR-T疗法可应用的肿瘤范围。

TCB使用GDT 细胞作为CAR技术的平台，利用它们对仅由癌细胞和感染的细胞表达的磷酸化抗原的先天特异性来开发Co-stim CAR。内源性γδ TCR与CAR-T的高亲和力结合物结合；Co-stim CAR编码常规CAR的截短形式，其中不含CD3ζ活化信号组分。合理的设计使Co-stim CAR仅在γδ TCR同时激活时才提供激活信号。

GDT CAR-T平台（图片来源：TC BioPharm）

这确保CAR表达的γδT细胞的细胞毒性作用将集中在表达靶抗原的致病细胞上，而不攻击正常细胞。也就是说，当靶抗原在正常细胞上表达时，γδ CAR-T细胞不被激活，消除了off-tumor毒性。

将天然信号传导机制和GD TCR的选择性与Co-stim CAR的靶向能力和共刺激增强结合到一个自然的“AND gate”中，功能强大，还具有以下几个优点：

• 细胞杀伤的效力是相加的，因此天然的GDT细胞毒性显著增强；

• 没有附带损伤或过度刺激、并且通过使用天然T细胞信号传导途径，发生与细胞因子释放相关的严重副作用的可能性降低；

• 如果保留健康细胞，那么与常规CAR-T相比，在实际CAR-T治疗之前和之后的治疗负担可以显著降低。例如，健康B细胞可以与CD19靶向的Co-stim CAR-T共存。

• 由于可以耐受在健康细胞上的表达，因此可以极大地扩展靶抗原的选择；

• 由于先天性杀伤，抗原逃逸不太可能，并且可以通过与靶向单克隆抗体组合来对抗，以影响ADCC介导的靶细胞杀伤。

早在2017年，TCB与Bluebird Bio就签署了宣布了一项关于γδ CAR-T细胞疗法的战略合作和许可协议。两家公司将共同合作，推进基于CAR的γδT细胞项目进入临床试验，以及其他在研的针对血液肿瘤和实体肿瘤的治疗靶点。

研发管线以“现货”GDT产品为中心（图片来源：TC BioPharm）

拥有同种异体细胞库，最大化成本效益

2019年1月22日，TCB宣布已完成其第一个同种异体Gamma Delta T(GDT)细胞库的构建！GDT细胞库将会为TCB提供核心技术，以开发针对各种不同癌症类型(包括血液瘤和实体瘤)的下一代CAR-T产品的创新组合。与此同时，该项目得到了欧盟Horizon 2020(H2020)研究与创新计划的400万欧元资助。

同种异体细胞库（图片来源：TC BioPharm）

据悉，GDT细胞库中的细胞均由健康供体提供的单采血液成分材料预先制造，能够生产出可用于治疗大量患者的储存剂量，为TCB制造下一代“off the shelf(现货)”GDT细胞，以用于未来的临床产品开发。

这意味着患者可以更快地获得治疗，同时产品成本会明显降低，产品剂量也会获得更高的一致性。

参考出处：

http://www.tcbiopharm.com/index.php/component/content/article/111

γδ T cells for cancer immunotherapyA systematic review of clinical trials

https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/snippets/gamma-delta-work-makes-cautious-inroads-clinic

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