华润与正大集团合资企业领投4700万美元用于RNAi药物开发，独特的多肽纳米颗粒递送方式护送siRNA靶向肿瘤丨医麦猛爆料

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2019年4月28日/医麦客 eMedClub/--RNA干扰（RNAi）是一种生物学过程，其中小干扰RNA（siRNA）通过降解靶mRNA分子来沉默基因表达。Andrew Fire和Craig Mello分享了2006年诺贝尔生理学或医学奖，因为他们在1998年发表了蠕虫中的RNAi。自发现以来，有证据表明RNAi有望成为一种新的治疗方式。二十年后，这一承诺得以实现——第一款RNAi药物Onpattro于2018年获得FDA批准。

自此，RNAi药物的赛道也由此逐渐展开。Sirnaomics公司是一家领先的生物制药公司，2019年4月26日，该公司宣布完成了4700万美元的C系列融资，以开发用于治疗癌症和纤维化疾病的RNAi治疗药物。

这轮融资由中国华润集团(China Resources Group)和正大集团(Charoen Pokphand Group)在香港成立的合资企业CR-CP生命科学基金(CR-CP Life Sciences Fund)领投，C2轮的其他投资者包括来自上海的Rich Yield Capital ，深圳的 Rolling Boulder Investment 和美国的 Legend Sky Investment。因此，公司已完成C轮融资，结合先前公布的C1轮2500万美元融资和C2轮融资，总金额为4700万美元。

Sirnaomics计划利用所得款项支持其RNAi疗法的临床计划，用于治疗各种癌症和纤维化疾病，并推进其技术平台。该公司的主要候选产品（STP705）基于其双重靶向特性和早期安全性研究结果，目前正在进行II期临床研究中的非黑色素瘤皮肤癌的治疗研究。预计将于2019年下半年开始第二项治疗胆管癌和肝细胞癌的临床试验。

Sirnaomics技术的核心是使用RNA干扰（RNAi）和独特的多肽纳米颗粒（PNP）进行传递。Sirnaomics使用化学合成的RNAi触发器（短干扰RNA或siRNA）通过专有肽纳米颗粒（PNP）配方递送至体内靶细胞，开发出新型药物。

药物的制造和递送方式

（图片来源：公司官网）

细胞内药物作用的机制

（图片来源：公司官网）

细胞内siRNA降解mRNA的机制

纳米颗粒传递的SiRNA通过内吞作用进入细胞。一旦纳米颗粒释放到细胞质中，siRNA就被纳入RNA诱导的沉默复合物(RISC)中，RISC是一种蛋白质-RNA复合物，其分离RNA双链的链并丢弃有义链。然后反义RNA链引导活化的RISC退火并用互补序列切割靶mRNA。内切核酸酶argonaute-2在解开特异性mRNA的双链体和下调中起关键作用。在mRNA切割后，激活的RISC能够进行多轮mRNA切割。 (ref. from Q. Leng, M.C. Woodle, P.Y. Lu, A.J. Mixson; Drugs of the Future 2009, 34)

Sirnaomics开发了一套“4D”工具套件，可以：

• 基于研究发现导致疾病发展的治疗基因/蛋白质靶标
  

• 在Silico设计的沉默剂（siRNA / miRNA），减少这些关键基因的表达
  

• 在体内将这些分子递送至患病细胞以获得治疗效果
  

• 快速临床开发用于特定治疗适应症

Sirnaomics使用专有的多肽纳米粒子（PNP）来保护和运送siRNA到细胞。PNP由分支的组氨酸赖氨酸聚合物组成，该聚合物在许多肿瘤细胞模型中有大量的文献进行了报道。这种多肽纳米粒子为平台提供了许多优势：

1. 该肽由天然氨基酸组成，因此降解产生天然、无毒的产物。 

2. PNP由易于合成的分支组氨酸赖氨酸多肽（HKP）组成。这种PNP环绕siRNAs，用于在血液中保护它们免受周围环境的影响。一旦进入靶细胞，组氨酸基团发生质子化并允许有效负载释放到细胞质中，然后siRNA可以诱导基因沉默。 

3. 每个PNP可携带多个siRNA序列。多种siRNA的递送可以产生协同效应（例如，通过靶向癌细胞中的多于一种必需基因，可以看到对细胞杀伤的协同效应导致更好的功效）。目标基因发现和siRNA验证计划旨在通过识别癌细胞中的这些协同靶标来利用这一益处。
   

4. 可以通过将HKP与待携带的siRNA混合来制造大小一致的纳米颗粒。这些颗粒的尺寸通常为100-150nm，但最近的工作表明可以通过改变2种溶液之间的混合速率来进一步调整尺寸。非常快速的混合可以产生更小的颗粒。

5. PNP的递送可以通过皮内注射（例如用于非黑素瘤皮肤癌（NMSC））或通过静脉内（IV）施用（例如用于治疗肝纤维化或癌症）。主要产品（STP705）可降低TGF-β1和Cox-2的表达，这些目标与炎症，纤维化和肿瘤适应症有关，因此可提供基础平台。

6. 在动物体内注射IV，在肝脏中快速观察到PNP - 特别是它在细胞内化，对于纤维化治疗和肿瘤学适应症（例如星状细胞，肝细胞和纵向窦内皮细胞）具有重要性。还观察到肿瘤内递送时的功效，甚至在静脉内给药时看到与现有疗法（例如在胆管癌异种移植物中）的协同作用。

7. Sirnaomics和其他人发表的文献表明，PNP可以通过增强的渗透性和保留（EPR）效应来控制肿瘤并提供siRNA来抑制肿瘤生长。在肿瘤学（以及纤维化）中，已经确定沉默多于一种靶标可以显著改善RNAi治疗剂的功效。因此，在每种治疗适应症中，集中于鉴定2个沉默基因靶标，当两者在同一细胞中沉默时产生相加或协同效应。通过影响患病细胞中的多种途径，可以：

• 与单独靶向一种基因相比，提高功效

• 扩大治疗效果，为更多患者提供益处。

该公司已经应用了类似的组合治疗方法来鉴定基因，这些基因在沉默时可以提高经批准的标准治疗药物（如小分子（例如吉西他滨）或抗体（例如用于免疫肿瘤学的检查点抑制剂））的活性。这种方法将确保为疾病患者增加现有治疗选择，并为未满足医疗需求的疾病提供治疗。

Sirnaomics的药物：两个地区的产品管线

（图片来源：公司官网）

“完成C轮融资有力地将Sirnaomics定位于下一阶段的技术和产品开发，特别是我们治疗各种类型的癌症临床研究。该轮融资的完成还表明，投资界对RNAi疗法有着坚定的承诺，对Sirnaomics的平台技术和治疗项目充满信心，”总裁兼首席执行官Patrick Lu博士说。“我们很高兴能够在C系列融资中加入一个备受好评的投资者集团，并将使我们能够推进创新的RNAi疗法。”

Liu Da ，CR-CP生命科学基金的董事总经理表示：“我们很高兴投资于Sirnaomics。Sirnaomics是美国和中国唯一一家在RNAi治疗领域进行临床药物开发的生物技术公司。管理团队国际化，我们对该团队充满信心，相信它将快速有效地推进重点临床前和临床项目。”

关于CR-CP生命科学基金

CR-CP生命科学基金是由华润集团（“CR”）和Charoen Pokphand集团（“CP”）组建的合资企业，该集团是泰国最大的私营企业集团之一，初始资产管理规模为CR、CP和全球生命科学投资者共贡献了3亿美元。该基金的任务是投资领先的生命科学公司，开发创新药物和细胞疗法，医疗设备和智能医疗技术。

关于华润集团

华润集团是一家香港综合性企业集团，从事七个主要战略业务部门，包括制药、消费品、电力、房地产、水泥、城市燃气和金融。该公司在全球拥有420,000多名员工。 2018年，在《财富》全球500强企业中排名86。华润主要通过中国第二大医药集团华润医药集团开展医疗业务，管理着多家上市制药公司和华润医疗(在中国运营着110家医院和诊所，拥有1.5万多张床位)。

关于Charoen Pokphand集团

Charoen Pokphand集团是一家总部位于泰国的企业集团，业务涉及零售、电信、媒体、电子商务、房地产开发、塑料、汽车、金融和保险以及制药等多个领域。该集团在30多个国家拥有超过30万名员工，在中国大陆拥有200多家子公司，CP在中国被称为“正大”。CP主要通过中国生物制药有限公司参与医疗保健行业，中国生物制药有限公司通过创新研究、开发、生产和销售、涵盖制药、医疗和医疗保健，已成为中国制药行业的领先企业之一。

关于Sirnaomics

Sirnaomics是一家领先的私营生物制药公司，专门发现和开发RNAi疗法，是一家总部位于美国马里兰州盖瑟斯堡的特拉华州公司，在中国苏州和广州设有子公司。该公司的使命是开发新型疗法以减轻人类痛苦，并在医疗需求高的地区推进患者护理。该公司的指导原则是：创新，以患者为中心的全球视野。高级管理团队的成员在美国和美国的生物制药行业，金融、临床和商业管理方面拥有丰富的综合经验。Sirnaomics通过丰富的产品线开发了强大的知识产权组合。重点治疗领域包括肿瘤学和抗纤维化治疗。

欲了解更多信息，请访问www.sirnaomics.com。

参考来源：

https://www.biospace.com/article/releases/sirnaomics-closes-47-million-series-c-financing-to-develop-rnai-therapeutics-for-treatment-of-cancer-and-fibrotic-diseases/

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