Forty Seven与基因泰克达成合作，CD47、CD20、PD-L1三抗联合有效治疗淋巴瘤丨医麦猛爆料
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2019年4月29日/医麦客 eMedClub/--Forty Seven专注于开发激活巨噬细胞对抗癌症的疗法，4月26日，宣布延长与罗氏集团(Roche Group)旗下基因泰克(Genentech)的协议。两家公司将评估Forty Seven的CD47抗体Hu5F9-G4(下文称为5F9)与Genentech的抗CD20抗体利妥昔单抗(Rituxan®)和抗PD-L1抗体Atezolizumab(Tecentriq®)联合应用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者。
根据去年1月的协议，Genentech将资助两项临床试验，将5F9联合Atezolizumab用于急性髓系白血病(AML)和尿路上皮(膀胱)癌患者。
基于1b期研究中将5F9与利妥昔单抗联合用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者的积极结果，最新试验使用第三种药物Atezolizumab，以进一步优化肿瘤与巨噬细胞高水平表达PD-L1相关的DLBCL患者的治疗。
Forty Seven的联合创始人兼临床研究副总裁Mark Chao博士说：“我们很高兴与NHL的全球领导者合作评估这种新型三联组合。对生物标志物的分析显示，在CD20抗体(利妥昔单抗和obinutuzumab)的两项大型3期试验中，DLBCL患者肿瘤中存在PD-L1高水平表达的巨噬细胞，这为这项新试验提供了强有力的理论依据。”
“DLBCL新疗法存在大量未满足的医疗需求，特别是对于那些没有资格接受现有疗法的患者，因为他们患有快速进展性疾病，不能等待需要较长时间实施的治疗，或者身体虚弱，无法承受当前治疗的副作用，“Forty Seven公司首席医疗官Chris Takimoto博士说道。”我们的使命是正确的，同时将继续大力推行NHL患者中5F9加利妥昔单抗的组合，并期待与Genentech合作评估三联方案的潜力。“
CD47：“不要吃我”信号
CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，作为一种关键的抑制信号，通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α(SIRPα)结合来抑制吞噬作用。
2009年，斯坦福大学的Irving Weissman教授在同期Cell上刊登两篇文章，详细的阐述了分布在细胞表面的CD47的作用，发现了“不要吃我”的信号。他的研究小组发现，几乎所有的癌细胞表面都有高水平的CD47分子，CD47通过与巨噬细胞表面与一种名为SIRPα的蛋白质结合，抑制了它们杀死癌细胞的能力，这也是癌细胞免疫逃逸的机制之一。
现在，阻断CD47已经成为一种很有前景的癌症治疗策略，一些研究表明，使用抗CD47单克隆抗体阻断CD47 -SIRPα信号通路可以促进体外和体内抗肿瘤活性。除Forty Seven以外，Tioma Therapeutics、Celgene和Trillium Therapeutics等公司也在开发CD47抗体。国内方面，CD47单抗已经进入临床试验，包括恒瑞的SHR-1603和信达的IBI188。
Forty Seven由Weissman教授联合另外三名科学家创办，目前正在进行5F9(CD47人源化IgG4单克隆抗体)的多项1期和2期临床试验，包括非霍奇金淋巴瘤、结肠直肠癌、卵巢癌和急性髓性白血病，作为单一疗法和与批准的疗法相结合。
5F9的作用机制（图片来源：Forty Seven）
丨与靶向抗体的联合
针对特定癌症的治疗性抗体可以在癌细胞上产生强烈的“吃我”信号，刺激巨噬细胞识别和反应。例如，许多B细胞淋巴瘤，包括滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤，在细胞表面表达CD20，以及一些实体瘤，包括结肠直肠癌，表达EGFR。
为此，Forty Seven正在与Genentech和Eli Lilly(礼来)合作进行临床试验，以测试5F9与抗CD20抗体利妥昔单抗和抗EGFR抗体西妥昔单抗的组合。
5F9与利妥昔单抗的联合（图片来源：Forty Seven）
利妥昔单抗是一种抗CD20抗体，与5F9的联合增强了Fc受体介导的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)，发出积极的“吃我”信号。5F9(CD47阻断)解除刹车，加上利妥昔单抗(CD20阻断)踩下加速，促使最大的肿瘤吞噬作用。
2018年5月，5F9被FDA授予治疗DLBCL和滤泡性淋巴瘤(FL)的快速通道指定，目前正在与利妥昔单抗联合进行这两种适应症的2期研究。该公司预计在2019年第二季度报告第二阶段研究的最新数据。
同年11月，NEJM(新英格兰医学杂志)上报道了5F9首次在人体中临床试验的结果，显示出令人兴奋的积极前景。1b期试验共招募22名难治/复发性非霍奇森淋巴瘤(r/r NHL)患者，其中15名为DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)，7名为FL(滤泡性淋巴瘤)。这些患者此前经历了中位数为4次的治疗(2-10次)，其中95%之前对利妥昔单抗没有响应。
总共50％的患者具有客观(即完全或部分)反应，36％具有完全反应。在DLBCL患者中，客观反应率和完全反应率分别为40％和33％，在FL患者中分别为71％和43％。DLBCL患者中位随访时间为6.2个月，FL患者中位随访时间为8.1个月，91％的反应仍在进行中。不良事件主要是1级或2级。最常见的不良事件是贫血和输液相关反应。
丨与T细胞检查点抑制剂的联合
与CD47抑制巨噬细胞的作用类似，一些癌细胞可以通过表达PD-L1等免疫检查点蛋白来抑制T细胞的攻击。这可以降低巨噬细胞在吞噬癌细胞后所产生的特异性抗癌T细胞反应的效力。因此，5F9和T细胞检查点抑制剂的结合可能有助于最大限度地发挥巨噬细胞诱导的T细胞反应。
5F9与PD-L1抑制剂的联合
（图片来源：Forty Seven）
该公司正在与Merck(默克)和Genentech合作，在卵巢癌、急性髓性白血病和尿路上皮(膀胱)癌的临床试验中，与PD-L1检查点抑制剂avelumab和atezolizumab联合测试5F9。另外，临床前研究表明，PD-L1检查点抑制剂与癌细胞的结合在癌细胞上提供了“吃我”信号，其可以进一步刺激巨噬细胞反应并且可以在一种组合中组合多种作用机制。
CD47抗体治疗
伴随可控和可逆的血液学毒性
CD47广泛分布于人体各种细胞中，是细胞进化出的一种自我保护机制(可以和巨噬细胞表面的SIRPα相结合)。但这导致了两个潜在的问题：
1) CD47与健康组织的结合(称为“组织抗原库”)需要施用更大的治疗剂量以实现癌细胞上足够的受体占据。临床前工作表明，诱导吞噬作用需要40-60％的受体占有率。
2) 直接抑制“不要吃我”的信号会引入潜在的脱靶毒性。通常，吞噬作用需要都缺乏CD47(“不要吃我”)和钙网蛋白(“吃我”)的表达。然而，衰老的红细胞增加了钙网蛋白(“吃我”)的表达。因此，简单的阻断CD47诱导吞噬必然会引起贫血。
但Forty Seven有方法可以减轻这些影响。
Oldenborg等人证实了红细胞(RBC)去除依赖于“吃我”信号积累与“不要吃我”信号丢失之间的平衡。因此，该公司假设最初较低的5F9“启动(Prime)”剂量足以触发对老化红细胞的清除，并产生一个整体较年轻的红细胞库，其不太容易受到随后较高的“维持”剂量的影响。
Forty Seven通过1mg/kg的启动剂量来消除老化的红细胞并促进网状细胞增多，以解决红细胞毒性问题，随后施用30mg/kg的维持剂量以使组织抗原库完全饱和(约100％)，实现足够的受体占据。
这种给药方案限制了老化红细胞造成的暂时性贫血
（图片来源：Forty Seven）
研究显示，5F9启动剂量足以诱导CD47削减(pruning)RBCs，并在治疗过程中保持不变；5F9介导的CD47削减是RBCs特有的；抗CD47抗体诱导的红细胞特异性CD47削减在治疗过程中对红细胞具有保护作用。
该公司表示，抗CD47抗体介导的削减是一种新的红细胞抗原耗竭现象，它独立于已知的红细胞调控区，包括脾脏、肝脏、主要效应细胞、补体和不依赖于Fc受体。这些发现赋予5F9抗CD47治疗中的暂时性贫血保护作用。
结语
基于此前的研究，CD47抗体与靶向抗体、T细胞免疫检查点的联合有最大化免疫系统对抗肿瘤的意味，此次的三联方案仍需继续摸索。
针对巨噬细胞的癌症治疗策略属于前沿，国内公司涉足不多，未来有望助力突破现有的免疫疗法瓶颈。
参考出处：
https://www.globenewswire.com/news-release/2019/04/26/1810518/0/en/Forty-Seven-Inc-Expands-Collaboration-with-Genentech-to-Include-Third-Clinical-Trial-in-Non-Hodgkin-s-Lymphoma.html
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1807315
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