Bellicum成功开发组成型MyD88和CD40共刺激分子，可增强CAR-T增殖能力和抗肿瘤活性丨医麦黑科技

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2019年5月3日/医麦客 eMedClub/--在之前的文章中，小编分享了Bellicum Pharmaceuticals的研究团队发表的一篇研究性论文。在研究中，他们开发了基于rimiducid的诱导型MyD88和CD40（iMC）信号元件，以及雷帕霉素诱导的基于caspase-9的安全开关（iRC9），兼备以药物依赖性方式促进CAR-T细胞扩增并且延长持久性，以及提供安全开关以减轻毒性。

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还有研究表明，iMC型Her2特异性CAR-T细胞优于CD28型Her2特异性CAR-T细胞，目前正在进行针对实体瘤的临床研究。

在Bellicum以上的研究中，iMC表现为促进CAR-T细胞增殖的有效共刺激分子，但是依赖于高亲和力的FKBP12v36结合域通过rimiducid的二聚化激活，这一过程限制了该配体在其可诱导的iC9促凋亡安全开关中的使用。

于是，团队的思路是开发组成型活性MC。

最开始，他们采用了顺式表达的方式（iC9-CD19.MC.ζ），结果显示虽然提供了共刺激作用，但是CAR活性低。

为了确定MC是否可以以组成型共刺激分子使用，研究团队又采用了在CAR分子外表达MC的形式（iC9-CD19.ζ-MC），即MC通过2A连接子系统组成型表达。

结果发现，在CAR分子外表达MC（iC9-CD19.ζ-MC），产生了有效的抗肿瘤活性。同时，也存在相关毒性。

而给予rimiducid通过iC9促凋亡安全开关实现了对毒性的控制。并且iC9-CD123.ζ-MC-T细胞在CD123+白血病小鼠模型中显示出有效的杀伤。

简而言之，他们的研究证明了，非常规共刺激分子MyD88和CD40（MC）的组成型活性信号传导可以增强CAR-T细胞的存活和增殖能力以及抗肿瘤活性。并且，可以使用诱导型Caspase-9（iC9）来控制来自于高活性CAR-T细胞的细胞因子相关毒性的发生，以安全地实现最大化地肿瘤杀伤。

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Caspase-9

细胞凋亡信号通路的启动酶，激活后会产生信号级联反应，包括最终导致细胞凋亡的Caspase-3的活化。

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MyD88/CD40(MC)

激活和增殖的信号分子。MyD88蛋白在细胞受到压力、生长因子、细菌或病毒刺激后发挥作用，CD40是在抗原呈递细胞中发现的一种共刺激蛋白，先前，MyD88和CD40的作用在树突状细胞治疗中已有研究，Bellicum的新技术把它们应用到了以T细胞免疫疗法中。

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CID技术平台

Bellicum的核心技术就是CID技术平台（化学诱导的二聚体化技术），在该平台的基础上，Bellicum 开发了一系列显著降低细胞因子风暴副作用的免疫疗法。

通过给信号域引入并结合特殊设计的CID，给CAR-T疗法添加一个分子开关rimiducid来控制信号通路的开闭，使得细胞疗法变得更可控，从而解决了个体差异大、剂量难以控制、易出现严重副作用等问题，对治疗效果进行质量调控。

CID技术平台（图片来源：Bellicum）

如上图所示，通过病毒载体，将特定DNA的分子导入靶细胞，使靶细胞表达CID蛋白。CID蛋白包括信号区域和结合区域，rimiducid分子没有和CID结合区域结合起来的时候，信号是关闭的。当与CID蛋白结合区域结合成二聚物后，二聚物会开启下游信号的级联反应。

而且，这个被信号蛋白修饰的小分子开关不是由自然的上游信号触发，而是通过导入rimiducid小分子到患者体内触发。

参考出处：

http://sci-hub.tw/10.1038/s41375-019-0417-9

http://www.bellicum.com

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