TCR2推出新型TCR结构，突破HLA限制性，提高肿瘤微环境的穿透力和安全性丨医麦黑科技
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2019年5月9日/医麦客 eMedClub/--TCR2 Therapeutics是一家临床阶段免疫治疗公司，为癌症患者开发下一代新型T细胞疗法，2019年5月7日宣布在Nature Communications上发布临床前数据。该论文的题目是“合成的TRuC受体与完整的T细胞受体结合，具有有效的抗肿瘤反应”，并在几种小鼠模型中显示该公司专有的T细胞受体与CAR-T细胞治疗相比具有更高的抗肿瘤活性 。该发现表明TRuC-T和CAR-T细胞之间的信号传导存在显著差异。
“我们报道，基于抗体的结合域与TCR亚基的融合可以有效地重编程完整的TCR复合物，以识别独立于人白细胞抗原或HLA的肿瘤表面抗原。与CAR不同的是，我们的TRuC变体为天然TCR复合物的功能组分，并且在不使用额外的共刺激结构域的情况下引发有效的抗肿瘤反应。值得注意的是，TRuC-T细胞产生的细胞因子明显少于CAR-T细胞，具有更好的安全性，“国际知名的癌症免疫学家Patrick A. Baeuerle博士说，（他拥有TCR2的专利权，也是MPM Capital的执行合伙人，TCR2董事会成员，也是该研究的主要作者）
“我们的临床前研究结果表明，通过完整TCR的TRuC-T细胞激活和信号传导可以增强T细胞对局部和播散性肿瘤的效果。相对于CAR-T细胞而言，卓越的性能可能与更好的肿瘤穿透性、更长的持久性和肿瘤微环境对TRuC-T细胞的消耗更少有关，“Baeuerle博士补充说。
TCR的六个亚基中的每一个及其磷酸化基序（ITAM）在T细胞信号传导中发挥独特且关键的作用。通过利用完整的TCR复合物，T细胞可以释放其全面的抗癌基因，其全部对于克服实体瘤的恶劣免疫抑制微环境尤其重要。
TRuC-T细胞
（图片来源：公司官网）
TCR是六个不同亚基的复合物，其以不同但协调的方式彼此相互作用以确定T细胞内信号传导的强度、持续时间和质量。与CAR-T细胞相比，利用整个TCR的过继性T细胞疗法迄今在治疗实体瘤方面取得了更大的成功。
然而，目前的TCR疗法依赖于匹配HLA，这限制了患者的类型并减缓了患者的招募。TCR2专有的TRuC平台通过与表面靶标结合的HLA非依赖性抗体解决了这一局限性。与CAR-T细胞不同，TRuC-T细胞受益于TCR复合物的所有调节元件，以获得强大且良好控制的抗肿瘤反应。
CAR-T与TCR-T结构的结构特征
（图片来源：公司官网）
TRuC™平台功能
与CAR-T相比，TRuC T细胞具有以下优势：
1.增强的信号传导
由于整个TCR信号复合物的参与，TRuC T可以
更快地迁移到肿瘤
更快的肿瘤杀伤
降低细胞因子的释放
（图片来源：公司官网）
2.有效率的作用机制
增加代谢健康
持久性更强
增强肿瘤穿透
记忆表型
（图片来源：公司官网）
3.TRuC-T细胞平台的多功能性
在不需要HLA匹配的情况下满足广泛的患者群体，并通过各种增强功能对我们的TRuC-T细胞进行编程，包括：
双重TRuC-T细胞 - 同时靶向多种肿瘤抗原
“现成的”同种异体TRuC-T细胞 - 提高治疗成本和便利性
配件 - 避免肿瘤微环境的抑制作用
（图片来源：公司官网）
公司研发管线（图片来源：公司官网）
NSCLC：非小细胞肺癌，MPM：恶性胸膜/腹膜间皮瘤，aALL：成人急性淋巴细胞白血病，DLBCL：弥漫性大B细胞淋巴瘤，NHL：其他非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，包括滤泡性淋巴瘤（FL） ，套细胞淋巴瘤（MCL）和原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）
其中，最先进的TRuC-T细胞候选产品是TC-210，其靶向间皮素阳性实体瘤。虽然它在正常组织中的表达低，但是间皮素在许多实体瘤中高度表达。FDA于2019年1月批准了TC-210 IND，已开始1/2期临床试验。
还有正在开发双重TRuC-T细胞，包括TC-310和TC-410程序，旨在通过靶向多种癌抗原来降低实体瘤或血液恶性肿瘤中抗原逃逸的可能性。这些第二代TRuC-T细胞也能够利用平台的优势增强以抵抗恶劣的肿瘤微环境。
“我们首次公布的结果进一步证实了有可能克服现有T细胞疗法局限性的TRuC-T细胞平台，”TCR2 Therapeutics 公司总裁兼首席执行官Garry Menzel博士说。“我们希望通过一个独立于HLA的完整TCR发出信号，以更高的疗效和安全性改变血源性和实体瘤的治疗方法。最近我们的TRuC-T细胞计划TC-210启动了临床试验，并将一系列其他治疗方法推向临床。”
TCR2 Therapeutics是一家临床阶段免疫治疗公司，为患有癌症的患者开发下一代新型T细胞疗法。TCR2专有的T细胞受体（TCR）融合构建T细胞（TRuC-T™细胞）通过利用整个TCR的信号特异性识别和杀死癌细胞，独立于人类白细胞抗原（HLA）。在临床前研究中，与CAR-T细胞相比，TRuC-T细胞显示出优异的抗肿瘤活性，同时表现出较低水平的细胞因子释放。该公司的首选TRuC-T细胞产品候选药物TC-210目前正在进行1/2期临床试验，以治疗间皮素阳性非小细胞肺癌（NSCLC），卵巢癌，恶性胸膜/腹膜的患者间皮瘤和胆管癌。有关TCR2的更多信息，请访问 www.tcr2.com
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