TCR-T挑战实体瘤！Adaptimmune公布SPEAR T细胞治疗滑膜肉瘤积极结果丨医麦猛爆料
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2019年5月12日/医麦客 eMedClub/--作为治疗癌症的T细胞治疗领域的领导者，Adaptimmune Therapeutics专注于开发创新癌症免疫疗法产品。这家公司的独特SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor, 特异性肽增强亲和受体)T细胞平台能通过对T细胞的改造，靶向和摧毁包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤。
先前，它为NY-ESO SPEAR T细胞做了许多工作，该项目按照合作协议于2018年完成向GSK(葛兰素史克)的过渡，显示了两种实体肿瘤的治疗反应，并治疗了六种不同适应症的90多名患者。
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SPEAR T-cell（视频来源：Adaptimmune）
目前Adaptimmune正在对三种全资拥有的SPEAR T细胞(ADP-A2M4 (MAGE-A4)、ADP-A2M10 (MAGE-A10)和ADP-A2AFP (AFP))进行针对多种实体肿瘤适应症的临床试验。
5月6日，Adaptimmune公布了最新积极临床进展：ADP-A2M4试点研究中，5例滑膜肉瘤患者中4例观察到部分反应，且几乎所有评估的滑膜肉瘤患者都观察到肿瘤缩小。基于这些数据，该公司将于今年晚些时候在滑膜肉瘤和粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者中启动SPEARHEAD-1试验。
除了肉瘤，有证据表明ADP-A2M4和ADP-A2M10在其他实体肿瘤中具有抗肿瘤活性。基于这些数据和转化发现，该公司正在扩大其临床试验计划，启动一个放疗子研究；并开放下一代ADP-A2M4CD8研究(SURPASS试验)，IND已提交。
第一例肝细胞癌(HCC)患者在ADP-A2AFP研究的队列2(10亿SPEAR T细胞)中进行治疗，并显示出良好的治疗耐受性和血清AFP(甲胎蛋白)的短暂下降以及首次扫描时的肿瘤缩小。
“今天对公司来说是一个分水岭。我们现在已经证实了全资拥有的ADP-A2M4 SPEAR T细胞在未满足的医学适应症 - 滑膜肉瘤中的反应。随着准备启动的SPEARHEAD-1研究，我们距离实现在2022年成为第一家获得实体肿瘤批准治疗的T细胞公司的目标又向前迈进了一步，“Adaptimmune首席执行官James Noble说。
“我们已经提交了更有效的以MAGE-A4为靶点的下一代计划的IND。我们与世界一流的临床试验中心合作，拥有强大的制造和供应能力，我们期待在未来几个月内在整个产品组合中取得进一步的进展。”
TCR-T细胞疗法浪潮
2017年，在批准了全球首款CAR-T细胞疗法后，FDA局长Gottlieb表示“我们正在进入医疗创新的新领域，能够重新编程患者自身的细胞以攻击致命的癌症。”
然而，针对实体瘤，大多数CAR-T细胞并未显示出有意义的患者益处。
有人认为，这些限制是由于CAR构建体仅使用整个TCR信号传导复合物的一个亚基并且独立于T细胞中的正常信号传导机制而操作的结果。CAR-T细胞不受益于天然TCR复合物的所有活化和调节元件。这导致CAR-T细胞过度产生细胞因子，其经常导致严重的毒性，包括细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性。CAR-T细胞的持久性和克服恶性肿瘤微环境的能力也受到限制。
T细胞受体(TCR) vs. 合成受体(CAR)（图片来源：Adaptimmune）
为此，诸如优瑞科、复星凯特、药明巨诺、香雪制药、深圳因诺免疫、广州来恩生物医药、TCR2 Therapeutics、Immunocore、Medigene、Adaptive Biotechnologies等公司已经纷纷布局TCR-T细胞疗法。TCR-T细胞有望利用整个TCR信号传导复合物的能力，已在实体瘤患者中产生较优的临床反应。
随着技术的革新，越来越多公司加入到了TCR交易狂潮中来，包括罗氏旗下Genentech、吉利德旗下Kite，以及Bluebird bio等。
然而，现有TCR-T细胞方法也存在一些缺点，比如对肿瘤抗原的识别受限于人类白细胞抗原(HLA)。这显著限制了可以用每种特异性TCR-T细胞疗法治疗的患者数量，因为它们只能用于一种特定的HLA亚型。此外，许多肿瘤中发生HLA的下调或抗原丢失，阻碍TCR-T细胞识别肿瘤抗原并导致响应率降低和复发率更高。
SPEAR T细胞疗法显示治疗前景
Adaptimmune的技术平台(图片来源：Adaptimmune)
接受治疗的10名患者中评估了8名患者，其中6例显示肿瘤缩小；3例确认的部分反应(PR)，1例未确认的PR；3例疾病稳定(SD)和1例疾病进展(PD)。
ADP-A2M4 SPEAR T细胞对滑膜肉瘤患者的总体耐受性良好。大多数不良事件与接受细胞毒性化疗或其他癌症免疫治疗的癌症患者通常经历的事件一致。
基于这些积极数据，该公司计划启动SPEARHEAD-1研究，在20多个中心(北美和欧洲)进行单臂、2期研究，包括60名接受过化疗的晚期(转移性或不能手术的)滑膜肉瘤或MRCLS患者，且HLA-A * 02和MAGE-A4抗原阳性、MAGE-A4表达30％(2 +, 3 +)。
肺癌患者(ADP-A2M10)以及黑色素瘤和卵巢癌患者(ADP-A2M4)的肿瘤缩小：
在队列3和扩展阶段，接受ADP-A2M4治疗的7名患者(不包括肉瘤)，其中3例SDs、3例PDs和1例患者在第一次扫描前因疾病进展而死亡。
在非小细胞肺癌(NSCLC)和三重肿瘤研究的队列3和扩展阶段，接受ADP-A2M10治疗的7名患者，其中4例SDs, 1例患者在第16周接受第二次输液，迄今为止已有3例PDs。
Adaptimmune将继续检查患者数据，以便更清楚地了解最佳的治疗方案，从而增强RECIST(实体瘤疗效评价标准)的反应，并计划启动两项新的研究，将目前观察到的实体肿瘤活性转化为持久的反应。
预计将于2019年下半年在MD安德森癌症中心(MDACC)启动放疗子研究。ADP-A2M4临床试验子研究最多有10名患者接受治疗，主要终点是安全性，次要终点是RECIST v1.1反应；在淋巴清除之前，每个病灶或等中心的放射剂量为7Gy (低剂量)。
SURPASS试验(ADP-A2M4CD8) -将于今年晚些时候启动，ADP-A2M4CD8是首个下一代实体肿瘤临床治疗方法，IND于2019年4月提交。
靶向MAGE-A4共表达CD8α的SPEAR T细胞（图片来源：Adaptimmune）
2019年AACR上发表的数据表明，向ADP-A2M4细胞中添加CD8α同源二聚体可有效地使CD4+“辅助”T细胞在体外采用CD8+“杀手”样表型。这有望加速初始抗肿瘤活性并扩大患者的抗肿瘤反应。
ADP-A2M10研究仍在继续，随着两项研究积累的数据越来越多，研究计划将得到重新评估。
在2019年AACR上，该公司提供了ADP-A2AFP临床试验队列1中2名HCC患者的初步安全性数据。没有临床显著的肝毒性、脱靶毒性或同种异体反应性的证据，并且没有观察到方案定义的剂量限制毒性。大多数不良事件与经历细胞毒性化疗或其他癌症免疫疗法的癌症患者通常经历的一致。数据支持剂量递增至第二组。尽管数据是初步的，但1名患者中发现肿瘤坏死的证据。
此次更新数据来自队列2第一名接受治疗的肝细胞癌(HCC)患者的数据，首次扫描显示短暂的血清AFP下降和肿瘤缩小。
同种异体平台
2019年ASGCT年会上的口头报告中，Adaptimmune提供了有关其同种异体的“现货(off-the-shelf)”SPEAR T细胞计划的新数据。
数据表明，T细胞可以在体外由人诱导的多能干细胞(hiPSC)产生，并且这些T细胞通过工程化的SPEAR TCR对癌症靶标起反应。该过程将用于研究这种现成的SPEAR T细胞产品对抗癌症的能力。
“我们的三种自体SPEAR T细胞疗法已经在临床试验中，有可能在多种实体肿瘤适应症中治疗癌症，”Adaptimmune研发总裁Rafael Amado说。“除了我们目前的自体疗法的承诺，同种异体方法可以更快地为更多患者提供治疗，并提供均匀和无限的治疗细胞来源。我们对在合作伙伴基因编辑领域以及内部T细胞分化计划所取得的进展感到非常兴奋。”
研发管线(图片来源：Adaptimmune)
参考出处：
http://ir.adaptimmune.com/phoenix.zhtml?c=253991&p=irol-newsArticle&ID=2397170
http://ir.adaptimmune.com/phoenix.zhtml?c=253991&p=irol-newsArticle&ID=2396799