Mustang Bio溶瘤病毒治疗恶性胶质瘤获FDA孤儿药指定，I期试验还将联合CAR-T双管齐下丨医麦猛爆料
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2019年5月17日/医麦客 eMedClub/--Mustang Bio是一家临床阶段的生物制药公司，专注于将当今在细胞和基因治疗方面的医学突破转化为治疗血液癌、实体肿瘤和罕见基因疾病的潜在疗法。
5月16日，该公司和全国儿童医院(Nationwide Children’s Hospital)宣布美国FDA授予了其候选疗法MB-108(溶瘤病毒C134)孤儿药指定，用于治疗恶性胶质瘤，这是一种中位生存期不到18个月的脑癌。今年2月，全国儿童医院已经将溶瘤病毒C134独家授权给Mustang。
Martina Sersch博士说：“我们很高兴获得MB-108的孤儿药指定，因为它为Mustang提供了额外的市场独占权(market exclusivity)和财政激励以推进溶瘤病毒。已经证明，MB-108有可能解决医疗需求高度未满足的领域，我们相信它是恶性胶质瘤患者的重要新治疗方法。Mustang打算将MB-108与MB-101(IL13Rα2特异性CAR)结合使用，以提高治疗多形性胶质母细胞瘤的疗效。”
研发管线（图片来源：Mustang Bio）
* FDA将孤儿药物指定授予旨在安全有效地治疗、诊断或预防影响美国孤儿药物指定中少于20万人的罕见疾病或病症的药物和生物制品。孤儿药物指定提供了某些激励措施，如临床试验成本的税收抵免和处方药使用者费用豁免。如果持有“孤儿药物”称号的产品获得了FDA对该疾病的首次批准，则该产品有权享有七年的市场独占权，这与知识产权保护无关。
溶瘤病毒显示治疗前景
目前，阿拉巴马大学伯明翰分校(UAB)正在进行一项I期临床试验，评估MB-108用于治疗复发性多形性胶质母细胞瘤。该试验由UAB神经外科主任James Markert博士领导，他与全国儿童研究所儿童癌症和血液病研究中心首席研究员Kevin Cassady博士合作开发了MB-108(C134)。
MB-108(C134)是第二代减毒1型单纯疱疹病毒(HSV-1)溶瘤病毒，其在小鼠模型中具有提高的肿瘤复制能力，但具有与第一代相同的毒性特征。在这些临床前研究中，它不仅表现出直接的抗肿瘤活性，而且还诱导能够逆转肿瘤相关免疫抑制的免疫反应。
“MB-108已经在临床前研究中显示出前景，我们很高兴它已经获得了孤儿药指定，因为它有可能帮助恶性神经胶质瘤患者，”Cassady博士说。 “我们将继续在I期临床试验中了解MB-108的更多信息，并对与UAB和Mustang合作开发感到兴奋。”
致命的脑胶质瘤
脑肿瘤是儿童中最常见的实体瘤，而胶质母细胞瘤等侵袭性类型的存活率极低：诊断后五年内低至10％。恶性胶质瘤发生于脑部，最重要的是它与正常脑部组织基本没有明显界限，采用手术难以完全切除，而且对放化疗也不敏感。通过手术，放射和/或化疗成功治疗的肿瘤也具有高复发率和最终死亡率。因此，怎样有效的治疗恶性胶质瘤一直是医学界的难题。
国内流行病学统计资料显示，胶质瘤已经成为35-54岁肿瘤患者第三位的死亡原因。在全球，每年恶性胶质瘤无情地夺去18～60万中青年人的宝贵生命。
近年来，胶质瘤的治疗领域虽取得了一定的进展，但是成果并不显著。传统的胶质瘤治疗方法是手术切除-辅助化疗-放疗联合治疗，然而尚未达到令人满意的临床疗效及预后。
溶瘤病毒联合CAR-T
CAR-T细胞疗法的持久反应取决于供体T细胞的运输和肿瘤中的存活，而OV可以重塑局部肿瘤微环境，改善T细胞募集和效应功能；对OV而言，与CAR-T细胞治疗策略组合可以以互补和相加的方式起作用，克服OV对远处（未治疗）部位的有限抗肿瘤作用的局限性。
随后的临床试验将研究MB-101(IL13Rα2特异性CAR)和溶瘤病毒C134的组合治疗。临床前研究证明了溶瘤病毒的协同潜力，当与CAR-T疗法结合靶向实体瘤时，该病毒可以诱导抗肿瘤免疫应答。
IL13Rα2是CAR-T细胞治疗有潜力的靶标，因为它在正常组织中有限的表达，但在胶质母细胞瘤(GBM)表面的表达量超过50％。设计CAR-T细胞以表达膜结合的IL-13受体配体(IL-13)，其对IL13Rα2具有高亲和力，并且可降低与IL13Rα1的结合，以减少靶向健康组织。
2016年12月，一项发表在临床领域顶级期刊《新英格兰医学杂志》上的研究表明：先前仅能用来治疗血液肿瘤的 CAR-T疗法在一名胶质母细胞瘤向脊柱转移患者的体内成功消灭了所有的实体肿瘤。这是CAR-T疗法首次在实体瘤治疗中获得重大突破！
这项临床试验(NCT02208362)在City of Hope癌症中心进行，所使用的IL13Rα2-CAR T 细胞产品(MB-101)就是和Mustang Bio公司合作开发的。
2018年5月，Mustang Bio又公布了一项最新的IL13Rα2-CAR T细胞产品临床前数据，证明了针对胶质母细胞瘤，CD4+ CAR-T细胞介导的抗肿瘤活性优于CD8+ CAR-T细胞，而且，与CD4+ CAR-T细胞混合并不能改善CD8+ CAR-T细胞的效应器功能障碍，当存在CD8+ CAR-T细胞时，CD4+ CAR-T细胞效力会减弱。
溶瘤病毒常常引发针对肿瘤的免疫反应，而这些肿瘤用其他单剂免疫疗法是难以治疗的。溶瘤病毒C134已经展现出良好的临床前活性，与MB-101联合评估溶瘤病毒C134，可以探索这种新型组合治疗胶质母细胞瘤的潜在协同作用。
参考出处：
https://www.globenewswire.com/news-release/2019/05/16/1826135/0/en/Mustang-Bio-and-Nationwide-Children-s-Hospital-Receive-Orphan-Drug-Designation-for-MB-108-Oncolytic-Virus-C134-for-the-Treatment-of-Malignant-Glioma.html