Nature子刊：癌症疫苗高突变活性结合免疫检查点可增强抗肿瘤功效丨医麦猛爆料
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2020年2月10日/医麦客新闻 eMedClub News/--癌症疫苗被认为是目前最有潜力的癌症免疫疗法之一，近日，梅奥诊所的博士后研究员Laura Evgin博士和分子医学系顾问Richard G. Vile领导的研究小组发现，“癌症疫苗中的高突变可提高其免疫原性，结合免疫检查点封锁可推动抗肿瘤治疗。”
该研究成果APOBEC3B-mediated corruption of the tumor cell immunopeptidome induces heteroclitic neoepitopes for cancer immunotherapy于2月7日在Nature Communications上发表。
▲ 图片来源：Nature
该研究发现，APOBEC3B在肿瘤中的过度表达增加了其对化学疗法的抵抗力，但同时提高了黑色素瘤小鼠模型中对免疫检查点封锁的敏感性。高度突变的癌细胞可用于制造能增强免疫疗法作用的疫苗，对多个不同的小鼠肿瘤模型有治疗作用。
研究结果显示，APOBEC3B在疫苗中过度表达可显著延迟肿瘤生长，延长生存期；并且，在过表达APOBEC3B的疫苗中添加抗PD1、抗CTLA-4或同时使用两种免疫检查点阻断（ICB）疗法均会导致肿瘤的完全和持续消退。
▲ APOBEC3B疫苗与免疫检查点封锁协同作用抑制肿瘤生长（图片来源：Nature）
当前研究是第一个证明可以利用APOBEC3B在推动癌症发展中发挥作用的研究。APOBEC3B是一种胞嘧啶脱氨酶，其可以催化DNA中的胞嘧啶得到产物尿嘧啶，从而导致突变的产生，现已被认为是癌症发展和治疗耐药性的介体。APOBEC3B介导的突变在疫苗细胞中可重复产生异源新表位，从而激活了新的T细胞反应。这些交叉反应可对抗亲本未修饰的肿瘤，并在皮下和颅内肿瘤模型中导致很高的治愈率。
▲ APOBEC3B疫苗可治疗脑干神经胶质瘤（图片来源：Nature）
研究者以突变的癌蛋白的形式向小鼠提供了高度突变的癌细胞疫苗，当它们被立即检测为异物时，它们就引发了针对其肿瘤的免疫攻击。通过将肿瘤疫苗与检查点抑制剂免疫疗法相结合，研究人员能够治愈小鼠中的黑色素瘤和脑瘤。研究者称他们的方法为异位抗原表位激活疗法（HEAT)。
研究者认为，对新表位起反应的T细胞仅对表达APOBEC3B的肿瘤细胞本身进行免疫清除。但是，由异质新表位引发的T细胞会允许其他的T细胞清除表达APOBEC3B的肿瘤细胞以及亲代未处理的肿瘤细胞。因此，HEAT可以省去体外鉴定患者特异性新表位和肿瘤反应性T细胞的需要。
研究者证明了人类肿瘤可以通过APOBEC3B表达进行修饰，从而导致增强的T细胞识别能力，从而为临床研究开辟了道路，但仅限于肿瘤细胞疫苗领域，其中使用辐照的细胞疫苗可以消除通过APOBEC3B介导的诱导恶性肿瘤增加的机会。因此，癌症疫苗中的高突变可提高其免疫原性，结合免疫检查点封锁可推动抗肿瘤治疗。
▲ APOBEC3B疫苗对人类T细胞的反应（图片来源：Nature）
“成人癌症是由基因突变的积累引起的，这些基因突变可以对常规化学疗法药物产生抵抗力，”转化癌症免疫治疗小组负责人，利兹大学的研究合著者Adel Samson医师解释说，“但是，同样的突变也有可能使免疫系统能够检测并杀死癌症。
“这项研究表明，我们如何通过在实验室中人工突变患者来源的癌细胞，然后将突变的细胞蛋白注射回同一患者中，将这一概念应用于未来的治疗性癌症疫苗。这样，这种免疫疗法将能够针对人工突变的蛋白质以及最初存在于患者体内的密切相关的癌细胞触发免疫反应。”
结语
在本研究中，APOBEC3B在癌症疫苗中过度表达，结合免疫检查点阻断可提高癌症免疫治疗的有效性。但不论细胞、人体还是癌症，都不是简单地个体，某一个蛋白的过度表达对整个系统的影响目前还未可知，该研究结果还需要大量地基础研究证明它的稳定性，让我们期待它可以早日应用于临床，成为治疗癌症的有效药物。
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