ADC药物联合PD-1冲刺膀胱癌一线治疗，安斯泰来公布组合用药最新临床数据丨医麦猛爆料
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2020年2月12日/医麦客新闻 eMedClub News/--膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤，是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一，而尿路上皮癌是最常见的膀胱癌种类，占膀胱癌患者总数的90%。目前，经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)是标准的和首选治疗方式。然而，TURBT术后存在肿瘤残留率高、复发率高等问题。
因此，大部分膀胱患者依然处于长期无药可治的困境当中，为此类患者开发有效的治疗手段显得尤为紧迫。因此，Seattle Genetics/Astellas Pharma与默沙东达成合作协议，开展Padcev与Keytruda（pembrolizumab）联合用于一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的临床试验。
近日，Astellas（安斯泰来）在美国临床肿瘤学会2020泌尿生殖系统癌症研讨会的官网上公布了一份摘要，证明了ADC药物Padcev与PD-1药物Keytruda在铂类化疗不合格转移性尿路上皮癌（mUC）患者治疗中具有良好的活性和耐久性，且安全性可控。
受此影响， Seattle Genetics的当日股票上涨了6％，市值已经超过了210亿美元。
ADC联合PD-1治疗膀胱癌的最新数据
Seattle Genetics/Astellas的靶向Nectin-4的ADC药物Padcev（enfortumab vedotin-ejfv），2019年12月19日于被FDA批准用于治疗接受过PD-1/L1抑制剂的治疗和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。
2020年1月8日，默沙东（MSD）宣布，美国FDA正式批准其抗PD-1疗法Keytruda的一项新的补充生物制剂许可证申请(sBLA)，用于治疗卡介苗(BCG)-无反应、高风险、非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)原位癌(CIS)患者，这些患者有或没有乳头状肿瘤，不适合或选择不进行膀胱切除术(去除膀胱)。Keytruda也是第一个批准用于某些高风险NMIBC患者的抗PD-1疗法。
此次摘要公布了1b/2期临床试验EV-103（NCT03288545）的最新结果，报告了该实验中的一组45例一线铂类化疗不合格患者（中位年龄69岁）的数据。在该队列中，为期三周的治疗，分别在第一天接受Padcev，第八天同时接受Padcev和Keytruda。
该实验中，客观缓解率（ORR）为73.3％（33/45），完全缓解率为15.6％（7/45），部分缓解率为57.8％（26/45）。在33例应答的患者中，有18例(55%)持续应答，其中11人的应答时间超过10个月，中位无进展生存期为12.3个月。中位DOR未达到，中位无进展生存期(PFS)为12.3个月。
早在2019年9月28日，Seattle Genetics/Astellas就已经公布了Padcev一线治疗转移性尿路上皮癌的I期临床EV-103研究的结果，研究中45例患者总响应率达到71%（32/45），完全缓解率为13%（6/45）。而此次更新的数据无疑为Padcev提升为转移性尿路上皮癌的一线治疗添加了筹码。
在这项研究中，有58％的患者经历了3级或4级严重不良事件：脂肪酶增加、皮疹、高血糖症、周围感觉神经病。13％（6）的患者由于与治疗相关的不良事件而停药。1例患者的死亡与多器官功能障碍综合症有关。
因此可以得出初步结论：在一线铂类化疗不合格的转移性尿路上皮癌（mUC）患者中，Padcev与Keytruda联合治疗是一种潜在选择，具有良好的活性和耐久性且安全性可控。
Seattle Genetics首席医学官Roger Dansey表示：“这些更新的数据令人鼓舞，并为最近启动的第3期试验EV-302提供了支持。”
ADC药物改变尿路上皮癌的治疗现状
尿路上皮癌是最常见的膀胱癌种类，占膀胱癌患者总数的90%。2018年全球约有55万人确诊患有膀胱癌，死亡人数约20万；中国新发病例数8.2万例，死亡3.8万例。对于不能手术的转移性尿路上皮癌患者，含铂药物化疗的一线治疗在早期还是比较有效的，但出现耐药情况后导致肿瘤复发和疾病进展时，其二线治疗的选择却极为有限。
近年来，虽然在肿瘤免疫治疗上取得突破，欧美国家先后批准了几个抗PD-1/PD-L1抗体药物，用于尿路上皮癌的二线治疗，但整体缓解率仅20%左右，疗效并不显著。尤其对于对PD-1/PD-L1抑制剂产生耐药性的患者来说，他们的治疗选择更加有限。
2016年5月，Tecentriq获FDA加速批准用于既往接受化疗的患有局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者的二线治疗，适用于以含铂类化疗药物治疗期间或治疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。成为全球第一个上市的PD-L1药物。
2017年2月2日，FDA批准Opdivo用于铂类药物耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这类患者在含铂类药物化疗期间或者化疗后，或在含铂类药物化疗的新辅助治疗或辅助治疗12个月内出现了进展。
2017年5月18日，FDA批准Keytruda单药用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者一线治疗，这些患者无法使用顺铂化疗。此外，FDA也同时批准Keytruda用于含铂化疗期间/之后或者新辅助/辅助含铂化疗12个月内出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的二线治疗 。
此外，2019年4月12日，杨森公司的Balversa（erdafitinib）被FDA批准上市，成为FDA批准的首款针对转移性膀胱癌的靶向疗法，用于治疗含铂疗法化疗后疾病进展的FGFR3或FGFR2突变的局部晚期或转移性膀胱癌，为转移性尿路上皮癌患者极为有限的二线治疗手段中提供了多一项选择。但值得注意的是，复发晚期尿路上皮癌患者中FGFR突变只占20%左右。
因此，大部分需要二线治疗的转移性尿路上皮癌患者依然处于长期无药可治的困境当中。为此类患者开发有效的治疗手段显得尤为紧迫，而ADC药物以其独特的作用机制为这类患者提供了治疗新选择。
结语
据悉，Seattle Genetics、Astellas和默沙东正在寻求Padcev与Keytruda联合治疗能够成为不符合含铂药物化疗的一线治疗潜在的方法，并且为此开展了努力。
根据此次最新的数据，我们期待这一系列的开发与探索能为更多的膀胱癌症患者带来治愈的希望！
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