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2020年2月24日/医麦客新闻 eMedClub News/--去年年底（2019年12月3日），日本药企安斯泰来（Astellas Pharma）与Audentes Therapeutics双方达成最终协议，安斯泰来将以每股60美元的价格现金收购Audentes，交易总价值约30亿美元。Audentes是一家领先的基因药物研发公司，基于其AAV基因治疗技术平台和专有的制造专业技术，开发三种模式的项目：基因替换、矢化外显子跳跃和矢化RNA敲除。
这笔收购交易在今年1月16日宣布完成。合并后的公司定位于成为基于AAV的基因药物的全球领导者，Audentes将作为安斯泰来的全资子公司和其新创建的Genetic Regulation Primary Focus的卓越中心进行运营，通过商业化、制造扩张和下一代研究计划，为AAV管线的发展提供领导地位。
近日（2月19日），安斯泰来又斥资1.09亿美元，兴建新的生产设施，加速推进其在制造业的进程，以成为蓬勃发展的基因治疗领域的参与者。安斯泰来正在在Sanford, NC从头开始建造一个135,000平方英尺的工厂，该地区已经成为一个繁荣的制药中心。像该领域的许多初创公司一样，Audentes一直在致力于AAV项目，这些项目最初是由宾夕法尼亚大学的吉姆·威尔逊(Jim Wilson)设计的。
2019年12月27日，安斯泰来宣布了当月第2轮收购，其以1.2亿美元首付款收购了Xyphos，Xyphos成为安斯泰来的全资子公司，加上未来可能的开发里程碑付款，总交易价值有望达到6.65亿美元。根据协议，安斯泰来将获得Xyphos的创新和专有的ACCEL(Advanced Cellular Control through engineered Ligands)技术平台，以及行业领先的免疫肿瘤学人才，以开发新的和潜在的更好的免疫细胞疗法。Xyphos开发了一种灵活多变的合成生物学平台ACCEL，在控制免疫细胞增殖和耐受性的同时，引导免疫系统细胞靶向单一或多个肿瘤抗原；该平台可以精确控制Xyphos特有的universal CAR-T（通用CAR-T细胞）的活性。Xyphos的专利CAR技术是基于一种名为NKG2D的天然人类受体的工程改造。通过ACCEL平台特有的蛋白工程技术，对天然的NKG2D受体进行了突变，使其不再与任何天然配体结合，变成一个惰性的NKG2D (iNKG2D)。只有在被该公司专有的名为MicAbody的双特异性抗体激活时才能激活T细胞。MicAbody可以引导表达惰性NKG2D受体的CAR-T细胞与靶点细胞连接起来，使CAR-T猛烈攻击并杀死靶向的肿瘤细胞。这种具有CAR-T细胞被称为convertibleCAR®细胞。这一平台的重要特点是不需要重新构建CAR-T细胞，只需要替换MicAbody就能赋予表达惰性NKG2D受体的CAR-T细胞靶向不同抗原的功能。20201月14日，安斯泰来和英国Adaptimmune Therapeutics公司达成一项价值高达8.975亿美元的合作协议，共同开发和商业化干细胞来源的同种异体T细胞疗法（CAR-T和TCR-T）。Adaptimmune拥有独特SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor, 特异性肽增强亲和受体)T细胞平台（TCR-T），能通过对T细胞的改造，靶向和摧毁包括实体瘤在内的多种恶性肿瘤。并于1月13日在第38届摩根大通（JP Morgan）医疗健康大会上报告了其SPEAR T细胞技术在肝癌、黑色素瘤、胃食管结合部癌和头颈癌中的初步缓解数据，展示了该平台跨越多个靶标和治疗一系列实体瘤的潜力，当日该公司股价也因此暴涨200%。Adaptimmune的领先项目，靶向NY-ESO-1抗原的TCR-T疗法（GSK3377794）正处于临床II期研究中，适应症是滑膜肉瘤。大型药企葛兰素史克(GSK)参与其临床推进，并获得了NY-ESO SPEAR T细胞疗法的独家研发和推广权。安斯泰来正在跟随一支细胞/基因治疗大军的脚步，在浪潮中奋力前进。2017年美国FDA批准了第一个基因治疗药物Kymriah（CAR-T细胞治疗），到如今，FDA已批准了20多种细胞和基因治疗药物，正在进行临床试验的基因疗法也多达数百种。2019年5月FDA批准诺华的脊髓性肌萎缩症(SMA)基因治疗药物Zolgensma（AAV9），每剂售价212.5万美元，是目前世界上最昂贵的药物。无论是商业价值，还是对疾病的治疗方式的改变，细胞/基因治疗策略都是近年来各大药企布局的热门领域。
细胞/基因治疗策略将成为现代医学的标准特征，但其技术仍有很长的路要走。其中生产制造便是这类产品临床和商业化中不可缺少的一环，也是众多致力于开发基因治疗产品的企业亟待解决的问题。通过与有领先生产制造技术的CDMO公司合作或是自己扩建工厂，成为该领域的制药公司目前解决生产制造问题的主要方向。目前具有商业化的细胞/基因治疗产品的几个典型的大药企都曾在这一环节下了不少功夫。推出了开创性CAR-T细胞疗法Kymriah（用于治疗急性淋巴细胞白血病）的诺华在最初布局这个创新领域时，就遇到了制造方面的困难。真实世界的产品并不总是符合FDA要求的细胞变异(cell variability)标签上的规格。该公司希望说服FDA改变该药物的标签，使之更符合其在临床环境中看到的规范，以便能提供给更多的患者。总之，生产问题已经减缓了Kymriah的商业化进程。现在，诺华手握两款细胞/基因治疗产品，Kymriah和Zolgensma，为了产品顺利商业化和更好的应用于临床，其在生产制造方面的布局不可避免。
早在2013年，就与英国慢病毒载体基因治疗领域的先驱Oxford Biomedica密切合作，至今为其CAR-T产品（CTL019，也是Kymriah）提供慢病毒载体临床供应。针对中国市场，2018年9月，诺华与西比曼生物科技集团(Cellular Biomedicine Group Inc., CBMG)签署了在中国生产的协议，西比曼负责在中国生产和供应 CAR-T 细胞治疗药物 Kymriah，诺华公司将成为营销许可的独家持有人。2018年12月，诺华收购欧洲最早也是规模最大的CDMO公司CELL for CURE，CELL for CURE将会成为诺华的全资生产基地，包括美国新泽西州的Morris Plains、瑞士的Stein等生产基地，都将一并纳入诺华的细胞/基因疗法制造基地网络。2019年4月，诺华子公司AveXis宣布购买了阿斯利康位于科罗拉多州朗蒙特的先进生物制剂生产基地，用以扩大其基因疗法的生产能力，为其全球首款脊髓性肌萎缩症(SMA)基因疗法Zolgensma的上市做准备。该园区拥有近70万平方英尺的生物制药空间以及办公室、实验室、仓储和公用设施。新工厂的启用目的包括为基因治疗扩展、制造和测试以及招聘人员提供设施。2019年11月，路透社报道诺华在瑞士北部耗资9000万美元开设了新的细胞/基因疗法工厂，有望在2020年开始商业化生产Kymriah。新工厂预计将雇用450名员工，这将使该制药商无需先将免疫细胞飞越大西洋送至美国实验室即可对欧洲患者进行Kymriah治疗。Bluebird bio（蓝鸟生物）的制造之路有着自己的曲折。2019年6月，Bluebird的首个基因疗法Zynteglo(LentiGlobin)被欧盟委员会(EC)有条件批准，用于治疗12岁及以上的非β0/β0基因型输血依赖性β-地中海贫血(TDT)患者，他们需要定期输血来治疗疾病并且没有匹配的干细胞移植供体。Zynteglo定价177万美元(157.5万欧元)，成为目前全球第二昂贵的药物，仅次于诺华的SMA基因疗法Zolgensma。但随后，该公司表示，欧洲药品管理局(EMA)已要求修改最终的药品规格和制造参数。这延迟了Zynteglo的推出，并取消在19财年至20年初的所有销售，到2020年才会正式推出这一疗法。2019年10月，EMA批准了“Zynteglo的精细商业药物产品生产规范”，该疗法生产问题成功克服。直到2020年1月13日这款基因疗法终于在德国正式推出上市，进行商用。Bluebird bio使用制造商Novasep在比利时Gosselies的站点生产Zynteglo。另一方面，Bluebird预计，Zynteglo将于2020年下半年在美国获得批准。2019年3月，该公司在北卡罗来纳州达勒姆(Durham)建造一个耗资8000万美元、12.5万平方英尺的慢病毒载体设施。它还将与美国的几家CDMOs公司合作。作为被吉利德以120亿美元收购、并成功将CAR-T疗法（Yescarta）推向商业化的药企，Kite Pharma在其制造方面也下足了苦工，将足迹扩大到更多国家和地区。2018年5月，Kite在荷兰租赁了一个11.7万平方英尺的设备，旨在为欧洲市场设计细胞疗法。2019年4月，该公司宣布正在美国马里兰州建造一个27.9万平方英尺的制造工厂。同时，公司表示，该制造工厂将雇用400至800名工作人员，旨在扩大针对下一代肿瘤疗法的制造能力，包括Yescarta及其有前景的TCR疗法。2019年7月16日，Kite宣布，计划建立一家新工厂以开发和制造用于Yescarta等细胞疗法生产的病毒载体。该设施将占地6.7万平方英尺，位于美国加利福尼亚州的欧欣赛德(Oceanside)，吉利德现有的生物制剂基地内。
Kite目前一项向FDA提交其另一款自体CD19 CAR-T疗法KTE-X19的上市申请，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤患者。随着另一个商业前景的出现，确保他们有足够的制造能力对于吉利德和Kite来说尤为重要。在大型药企中，对于基因疗法有着浓厚兴趣的还有辉瑞，它一直致力于成为基因治疗领域的领头羊。
2019年8月1日，RegenxBio公司宣布与辉瑞公司达成研发许可协议，允许辉瑞公司使用RegenxBio专有的NAV腺相关病毒9（AAV9）载体开发基因疗法，治疗弗里德赖希共济失调（FA）。此前（2019年5月），RegenxBio宣布计划建立一个新的cGMP级别生产设施，以支持其基于NAV技术的AAV基因治疗的未来临床和商业生产，预计将于2021年投入运营。诺华公司获得FDA批准治疗SMA的Zolgensma就使用了REGENXBIO公司的AAV载体技术。2019年8月22日，辉瑞又宣布了一项5亿美元的计划，以扩大其在北卡罗莱纳州桑福德市的基因治疗制造业务，帮助推进定制的重组腺相关病毒（rAAV）制造的高度专业化水平。9月，在蓝鸟生物开设制造工厂的六个月后，辉瑞也表示斥资1900万美元扩建Durham工厂。
细胞/基因疗法的制造过程是复杂的，需要特殊的设备和新的供应链，这使得许多公司竞相寻找专业的合同制造组织(CMO)或合同开发和制造组织(CDMO)。并且这种需求可能会超过供应。在当前背景下，一些具备相关制造能力的CMO/CDMO公司成为了市场上的香饽饽。据赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific)制药服务主管说，约65%的基因治疗制造总支出是外包的。不断增长的市场是Thermo Fisher在2019年决定以17亿美元收购病毒载体制造商Brammer Bio的一个重要因素。（在2019年上半年出现了几起细胞/基因治疗制造领域的大手笔并购，如下图的灰色字体部分。）
对于细胞/基因疗法这类创新型治疗策略，目前的医疗系统无法实现其潜力。为推进各类基因治疗项目早日进入医疗系统，在美国的基因治疗行业领导者、患者倡导者、研究人员的共同努力下，还成立了基因治疗研究所（IGT），并于2020年2月20日正式启动，旨在推进这类治疗项目早日进入医疗系统。
我们期待未来有更多这样先进的创新治疗策略能顺利完成临床与商业转化造福更多的患者。
参考出处：
https://endpts.com/astellas-follows-up-3b-gene-therapy-buyout-with-109m-plan-to-accelerate-a-manufacturing-boom/
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