继参与融资之后，诺华又与这家TCR-T疗法公司达成潜在数亿美元里程碑付款的合作｜医麦猛爆料
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2020年4月16日/医麦客新闻 eMedClub News/--4月15日，总部位于马萨诸塞州沃尔瑟姆的TScan Therapeutics与瑞士制药巨头诺华宣布达成了一项合作协议。两家公司将合作发现和开发针对实体瘤的新型T细胞受体（TCR）工程化T细胞疗法。根据交易条款，诺华将向TScan支付总计3000万美元的前期技术访问费和研究资金，以及取决于临床、监管和销售成功的潜在里程碑付款，这些付款可能合计达数亿美元。
该合作伙伴关系将利用TScan的技术平台来识别可被基于TCR的疗法靶向的新型癌症抗原。TScan将识别和表征TCR。诺华可以选择最多三个靶点许可和开发TCR，并且首先就合作产生的其他靶点和TCR进行谈判。此外，诺华公司将为通过合作伙伴关系商业化的每种产品的净销售额向TScan支付中低至两位数的版税。TScan拥有针对未经诺华许可的靶点开发TCR的权利。
TScan总裁兼首席执行官David P. Southwell表示：“作为能够有效发现以TCR为基础的疗法靶向的新型癌症抗原的少数公司之一，我们很高兴与诺华合作开发重要的TCR治疗方法。我们看到我们平台的巨大潜力，此次合作使我们有机会与诺华合作开发新颖的TCR治疗方法，同时保留了我们开发针对血液和实体瘤的专有管线的能力。”
迄今为止，TScan已从合作伙伴和投资者筹集了超过8000万美元，其中包括Longwood基金、诺华生物医学研究所、安斯泰来风险投资公司（Astellas Venture Management）、诺华风险基金、Bessemer Venture Partners、GV（前谷歌风投‘Google Ventures’），6 Dimensions Capital和Pitango Venture Capital。
TScan在2020年1月的B轮融资筹集了3500万美元，在2019年7月筹集了4500万美元。
TScan的领先项目是TSC-100，预计将在2021年进入血液癌症的临床开发。该公司由Longwood基金的合伙人Christoph Westphal共同创立，该基金会是基于哈佛医学院Stephen Elledge实验室的研究结果而成立的。Stephen Elledge是TScan公司的科学联合创始人，布里格姆妇女医院遗传学系和哈佛医学院遗传学系Gregor Mendel遗传学和医学教授。
▲ Stephen Elledge教授（图片来源：YouTube）
该公司的技术平台基于驻留在肿瘤中的T细胞，其具有检测和消除癌细胞的潜能。即使它们在功能上不活跃或受损，它们的TCR仍然可以识别癌细胞上的抗原。如果将TCR分离出来并从患者血液中转移到未受损的T细胞中，它们可以重定向T细胞以识别并杀死癌细胞。
▲ TSCAN发现流程找到患者肿瘤的新TCR/靶点对（图片来源：TScan）
▲ 将工程化以表达目的TCR的T细胞与全基因组靶细胞文库混合，可以鉴定TCR的天然靶标（图片来源：TScan）
原理：每个靶细胞表达不同的蛋白片段，其中蛋白质片段由蛋白酶体加工，所得肽在细胞表面MHC蛋白上天然展示。如果T细胞识别靶细胞上的肽-MHC复合物，它会试图杀死靶细胞，从而激活靶细胞中的荧光报告分子。最后，分选荧光靶细胞并对其表达盒进行测序。
TScan发现平台处理成千上万个患者来源的TCR，该公司建立了一个存储库，存储具有新型靶标的治疗活性TCR。
▲ TCR存储库（图片来源：TScan）
除此最新消息外，3月份，该公司还报告称正在利用其平台来了解T细胞对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的反应。其冠状病毒文库包含已测序的大约100种SARS-CoV-2病毒分离株中的每个肽编码变体。利用该公司的技术平台，他们可以一次快速确定约1000个TCR的病毒靶标。该公司希望，通过在各种严重程度的患者以及康复患者中鉴定T细胞靶标，他们可以鉴定保护性表位，以协助疫苗开发。
CAR-T疗法的成功应用，不仅解救了许多血液类癌症患者，也让人们对攻克实体肿瘤重燃希望，但一直以来结果不尽如人意。据2019年12月外媒报道，诺华表示内部暂时放弃实体肿瘤领域CAR-T细胞免疫疗法的研究计划。不过，公司还会通过合作伙伴继续推进该疗法的开发，并计划利用内部人才来解决第一代产品存在的问题。
TCR-T引入的是一个天然存在的T细胞受体(TCR)，通过提高TCR的活性，来增强对癌细胞的杀伤力；而CAR-T引入的则是一个由科学家重新设计靶向肿瘤的CAR抗体，已知有可能导致严重的副作用(如细胞因子风暴)。另外，TCR-T不仅能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，还能识别细胞内的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，这使其在治疗实体瘤方面具有优势。
此次合作是诺华在实体瘤细胞疗法的最新尝试，而TCR-T领域早已引来了国内外各大公司的布局，其中不乏巨头。例如：优瑞科、复星凯特、药明巨诺、香雪制药、深圳因诺免疫、广州来恩生物医药、Ziopharm Oncology、Adaptimmune Therapeutics、TCR2 Therapeutics、Immunocore、Medigene、Adaptive Biotechnologies、罗氏旗下Genentech、吉利德旗下Kite，以及Bluebird bio等公司。
2019年3月，广州市香雪制药股份有限公司子公司广东香雪精准医疗技术有限公司向国家药品监督管理局提交的TAEST16001注射液新药临床注册申请已获得国内首个TCR-T临床试验许可。
2020年2月20日，葛兰素史克(GSK)与致力于开发T细胞重定向癌症免疫疗法的生物公司Immatics Biotechnologies GmbH达成战略合作协议，共同开发针对多种癌症的下一代TCR疗法，重点是实体瘤。双方将首先开发自体T细胞疗法，并可以选择使用Immatics的ACTallo®策略进一步开发同种异体细胞疗法。
根据协议，GSK将获得Immatics公司两项TCR-T免疫细胞疗法项目，Immatics将收到两个初始项目4500万欧元(约5000万美元)的预付款，并有资格获得每个产品超过5.5亿美元的开发、监管和商业化的里程碑付款，以及额外的特许权使用费。此外，GSK还可选择与Immatics合作开发其他TCR治疗项目，对于每一个额外的项目，Immatics都有权获得期权、里程碑和特许权使用费。因此，这笔交易可能会超过10亿美元，如果GSK选择纳入更多的目标计划，这笔交易的金额可能会继续增加。
GSK早在2014年就与拥有SPEAR T细胞平台（能生成高亲和力的增强型TCR）的Adaptimmune公司取得合作，是进入TCR领域较早的大型制药公司。之后GSK继续在该领域投资，将Adaptimmune的一项靶向NY-ESO-1抗原的TCR-T疗法（GSK3377794）推进关键试验阶段，目前该产品正处于临床II期研究中，适应症是滑膜肉瘤。2017年9月，GSK宣布与Adaptimmune启动合作，获得其NY-ESO SPEAR T细胞疗法的独家研发和推广权。
日前，T-Cure Bioscience与美国国立癌症研究所（NCI）签署授权协议，获得KK-LC-1特异性TCR-T产品的全球独占开发权，与NCI共同推进产品的临床研发。目前该产品已经完成临床前开发，计划于2020年第三季度在美国启动多中心， 针对胃癌，三阴乳腺癌和宫颈癌等多项肿瘤的一期临床试验。
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参考资料：
https://www.fiercebiotech.com/biotech/novartis-tscan-unite-tcr-treatments-for-solid-tumors
https://www.biospace.com/article/tscan-and-novartis-partner-to-develop-immune-therapies-for-solid-tumors/