AACR20：Kite公布CD19 CAR-T联合PD-L1抑制剂治疗难治性成人弥漫性大B细胞淋巴瘤临床II期数据

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2020年5月5日/医麦客新闻 eMedClub News/--近年来，真正让肿瘤免疫治疗重新崛起、目前为业界广泛认可的是两类特异性治疗途径：一种是针对免疫检查点的抗体(CTLA-4、PD-1、PD-L1抑制剂等)，另一种是表达嵌合抗原受体的自体T细胞疗法(CAR-T)，分别占据了肿瘤免疫疗法的半壁江山。

虽然这两种突破性疗法都是目前肿瘤免疫疗法的热点和投资的风口，但同样面领着单一用药治疗瓶颈。例如CAR-T治疗实体瘤疗效甚微，治疗血液肿瘤仍存在复发的可能性，而PD-1/L1抑制剂包揽的适应症虽多，但总体有效率却很低。随着对肿瘤免疫疗法研究的深入，越来越多的研究机构和公司展开了联合疗法的研究，他们希望能够为极具治疗潜力的免疫疗法找到最佳拍档，以期达到更为理想的治疗效果，让更多的患者从中获益。

作为CAR-T细胞治疗领域的领军企业，Kite Pharma早于2016年3月就已经宣布与罗氏达成合作交易，共同开发CAR-T与PD-L1 抑制剂的联合疗法。

ZUMA-6临床试验I期研究结果

2018年年初，Kite Pharma公布的一项名为ZUMA-6的I/II期临床试验结果(NCT02926833)，证明了其CD19 CAR-T细胞产品Yescarta (axi-cel)联合罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者安全有效。

临床结果：在队列1中，2例患者获得部分缓解(PR)，1例患者经历了从PR到CR的转换，获得完全缓解(CR)。队列2中，1例患者CR，1例患者从PR到CR，1例病情稳定。队列3中有2例患者获得CR和1例PR。总体有效率ORR为89%(n=8/9)，完全缓解率CR为56%(n=5/9)。

受疫情影响，2020年的AACR年会改为虚拟网络会议，大会上ZUMA-6的II期临床试验也公布了结果：CD19 CAR-T细胞产品axicabtagene ciloleucel联合PD-L1抗体atezolizumab(商品名:Tecentriq)治疗难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）似乎是安全且临床有效的。

该组合的安全性与关键的ZUMA-1试验中报道的安全性相一致，ZUMA-1评估了DLBCL患者中单独使用axi-cel（Yescarta；Kite，Gilead）的结果。

比较ZUMA-1和ZUMA-6的疗效，结果相似

Dana-Farber癌症研究所免疫医学主任Caron A. Jacobson 表示：“该研究表明，在输注CAR-T细胞后，PD-1在CAR-T细胞上被上调，而PD-L1在肿瘤细胞上以及在大多数肿瘤微环境中上调。这种上调可能导致T细胞衰竭，而封锁免疫检查点可能会增强CAR-T细胞的活性。”

ZUMA-6临床试验II期研究方法

曾接受过CD20靶向治疗和含蒽环类化疗方案的难治性DLBCL成年人符合ZUMA-6临床试验入组的条件。其他入选标准为ECOG表现状态为0或1，以及足够的骨髓和器官功能。

患者接受了连续3天，每天3 mg / m 2氟达拉滨+500 mg / m 2环磷酰胺的淋巴结清扫化疗，然后以2×10 6 CAR-T细胞/ kg 的剂量输注axi-cel 。

根据第1阶段研究的同类研究3的结果确定，atezolizumab（Tecentriq，Genentech / Roche）的第2阶段最佳给药方案为每21天1200 mg，共4个剂量，从CAR-T细胞输注的第二天开始。

完全缓解率作为研究的主要终点，不良事件、缓解和CAR-T细胞增殖为次要终点。

ZUMA-6临床试验II期研究结果

截至2月21日数据截止，共有34例患者接受了axicel和至少1个剂量的atezolizumab治疗。对于当前的分析，研究人员汇总了第1阶段第3组患者和第2阶段患者的数据（n = 28/ n = 28；中位年龄58岁；范围42～71岁）。

大多数患者（86％）至少接受了先前的两次治疗，其中4例患有原发性难治性疾病。近一半（46％）的患者的国际预后指数得分为3或4。

24名患者接受了所有四种剂量的atezolizumab注射。在没有全部接受4个剂量的患者中，有6名患者由于不良事件而停药，3名患者由于疾病进展而停止治疗，其中一名死亡。

中位随访时间为10.2个月。

分析显示总体响应率为75％，完全响应率为46％。此外，46％的患者对治疗的反应仍在持续。响应时间中位数，PFS和OS尚未达到。Kaplan-Meier估计的6个月缓解率为62％，PFS为50％，OS为71％。

ZUMA-6和ZUMA-1试验之间的CAR-T细胞峰值具有相似性（37个细胞/ µL，范围0.07～196；32细胞/ µL，范围1～1513）。当比较两个试验的结果时，研究人员还观察到了相似的CAR-T细胞扩增（按曲线前28天的曲线下面积测量）（ZUMA-6：497个细胞/ µL×天，范围为0.002～2222；ZUMA-1 ：357个细胞/ µL×天，范围5～11507）。

安全性结果显示，所有患者均经历了至少一项不良事件，其中86％经历了3级或更严重的不良事件。68％的患者经历了某种形式的神经毒性，而29％（n = 8）的患者具有3级或更高的神经毒性。最常见的神经系统不良事件是10例患者（36％）的脑病和4例患者（14％）的失语症。神经毒性发作的中位时间为6天，中位持续时间为9天。96％的患者经历了任何级别的细胞因子释放综合征（CRS），其中4％的患者患有3级CRS。没有患者的CRS高于3级。CRS发作的中位时间为2天，中位持续时间为7天。

在研究过程中有1人死亡，研究人员确定与多轴功能障碍综合征有关的5级事件，与axi-cel或atezolizumab无关。

ZUMA-6临床试验II期结论

Carron说：“尽管ZUMA-6在统计学上没有能力检测与ZUMA-1相比的结果差异，但疗效结果似乎与单独使用axi-cel的结果相当。可能需要对axi-cel与atezolizumab联合进行进一步研究，以建立检查站封锁时间与CAR-T细胞治疗之间的相互作用。我们正在研究axi-cel的抗肿瘤免疫反应，以帮助确定哪些患者可以从免疫检查点抑制剂与联合疗法中受益最大。”

参考出处：

Jacobson CA等。摘要CT055。演讲人：AACR年会；2020年4月27日至28日（虚拟会议）这项研究是由吉利德kite支持。

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