化学编程的CAR-T开关设计---让CAR-T等细胞疗法更安全

2020年6月7日/医麦客新闻 eMedClub News/-- 目前肿瘤的细胞治疗异常的火热，尤其是CAR-T细胞疗法，简单来说CAR-T技术就是采集并且利用患者自身的免疫T细胞，经过体外的基因改造，重新输入到患者体内进而治疗他们的癌症。作为一种活性细胞的药物，目前已经有两款CAR-T药物上市，分别是吉利德的Yescarta 和诺华的 Kymriah。

CAR-T产品研发多数集中于血液肿瘤，但随着CAR-T技术的进一步研发目前已经涵盖包括黑色素瘤、实体瘤等多种类型肿瘤。目前全球的CAR-T临床试验主要在中美进行，目前CAR-T全球临床在研的产品已经约有858个。

但是CAR-T技术面临一个巨大的挑战-细胞因子风暴(CRS)：即T细胞会异常迅速的释细胞因子到血液中，会导致患者出现危险的高热和血压急剧下降等症状。因此为了提高其可控性（即可随意调控CAR-T作用于肿瘤）和安全性，开关型CAR-T作为新一代“智能”CAR-T细胞治疗的研究应运而生。

尤其是小分子调控方式，由于小分子更广泛的针对性和可成药性成为目前实体较为理想的选择，尤其是在CAR-T在治疗实体瘤方面。但是由于小分子较差的药代动力学和药效学性质，使得利用小分子调控方式上有较大的优化空间，基于此，本文作者结合抗体片段的优异的药动学性质和小分子较好的靶点针对性将抗体片段与小分子偶联，得到了较为理想的开关分子，在治疗实体瘤方面得到了较为积极的结果。

小分子在细胞治疗中的调控应用

近日Scripps研究所的Haiyong Peng团队在Angew. Chem. Int. Ed. (IF=12.257)杂志上发表论文。

他们开发了两种基于化学编程的抗体片段(cp-Fab)为开关的新型CAR-T治疗平台（文章称为cp-Fab/CAR-T，上图最右边）。第一种cp-Fab：Fab轻链或重链末端融合表达GCN4多肽片段（CAR-T识别的抗原），然后偶联叶酸分子（结合卵巢癌细胞高表达的叶酸受体）；第二种cp-Fab：将叶酸小分子与GCN4多肽结合后再偶联到Fab上来调控CAR-T细胞的活性。

CAR-T与cp-Fab分别管理,有效地达到时断时续的开关效果。介导了表达叶酸受体的癌细胞的有效和特异性根除。

抗体作为药物的成功引发了人们对制造更小仿制药的兴趣。小分子介导的细胞治疗展现了较好的发展前景，这些小分子也可以调控并且招募免疫细胞来攻击癌细胞。这是2015年Christoph Rader教授发表在nature上的一篇文章，他提出模仿单克隆抗体的小分子制造成本会更低，而且与单克隆抗体不同的是，单克隆抗体通常会引发患者的免疫反应，小分子并不是免疫原性的。此外，它们可以更有效地穿透组织和细胞，可以到达单克隆抗体无法到达的目标分子的埋藏部位，可以口服，保质期更长。

2015年Chan Hyuk Kim团队设计了一个双功能的开关小分子，该小分子是由叶酸偶联异硫氰酸荧光素组成，分别识别CAR-T细胞抗荧光素受体和过表达肿瘤细胞叶酸受体。这种可转换的平台可能会克服目前CAR-T细胞方法的一些安全障碍，并为叶酸受体阳性的癌症患者提供一种小分子调控的免疫治疗方法。

今年Chi Hoon Park团队以PROTAC小分子作为开关来调节CAR-T细胞的活性，创新的将CAR-T与PROTAC结合进行可逆的调控。PROTAC分子可以通过对CAR蛋白的可逆降解成功实现对CAR-T细胞抗肿瘤活性的控制。该工作是首次证明了CAR-T细胞的裂解活性可由PROTAC分子进行可逆控制。拓宽了PROTAC的应用范围，并阐明了小分子作为一种化学控制开关的独特优势。

结语

对于在细胞治疗领域，开关控制的平台设计已经有太多的研究，包括上面提到的控制激活的通路，发挥杀灭肿瘤的作用。也包括抑制通路的，比如自杀激活，为了防止不可控的态势及时踩刹车。同时还有通过调控活细胞内部的共刺激通路，实现对细胞治疗的调控等等。

小分子因其合成简单，免疫原性低，可成药范围广，适用于实体肿瘤治疗等优点受到了越来越多的关注，尤其在CAR-T治疗领域，设计更加有效更加安全的细胞治疗方法一直是科学家追求的目标，小分子调控的方式将是其中一条道路。

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参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/anie.202005432

https://www.nature.com/articles/518038a

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5b00106

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acssynbio.9b00476

https://www.creative-biolabs.com

https://jhoonline.biomedcentral.com/

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